Después del asedio de Rodas, en 1526 Solimán realizó una segunda expedición para someter a toda Hungría.A mediados de julio, el joven rey partió de Buda, decidido a "contraatacar a los invasores o ser aplastado de una vez por todas".Luis cometió un error táctico cuando intentó detener al ejército otomano en una batalla en campo abierto con un ejército medieval, armas de fuego insuficientes y tácticas obsoletas.El 29 de agosto de 1526, Luis dirigió sus fuerzas contra Solimán en la desastrosa batalla de Mohács.El ejército húngaro fue rodeado por la caballería otomana en un movimiento de pinza, y en el centro, los caballeros pesados ​​y la infantería húngaros fueron rechazados y sufrieron numerosas bajas, especialmente por los cañones otomanos bien posicionados y los mosqueteros jenízaros bien armados y entrenados.Casi todo el ejército real húngaro fue destruido en casi 2 horas en el campo de batalla.Durante la retirada, el rey de veinte años murió al caer de espaldas de su caballo mientras intentaba subir por un empinado barranco del arroyo Csele.Cayó al arroyo y, debido al peso de su armadura, no pudo levantarse y se ahogó.Como Luis no tenía hijos legítimos, Fernando fue elegido su sucesor en los reinos de Bohemia y Hungría , pero el trono húngaro fue disputado por Juan Zápolya, que gobernó las zonas del reino conquistadas por los turcos como cliente otomano.