Το 331 π.Χ., η Περσική Αυτοκρατορία έπεσε στον Αλέξανδρο της Μακεδονίας και έγινε μέρος του ελληνιστικού κόσμου υπό την αυτοκρατορία των Σελευκιδών .Η σημασία της Βαβυλώνας μειώθηκε με την ίδρυση της Σελεύκειας στον Τίγρη ως νέα πρωτεύουσα των Σελευκιδών.Η αυτοκρατορία των Σελευκιδών, στην ακμή της, επεκτάθηκε από το Αιγαίο μέχρι την Ινδία, ενσωματώνοντας ένα σημαντικό κέντρο για τον ελληνιστικό πολιτισμό.Αυτή η εποχή σημαδεύτηκε από την κυριαρχία των ελληνικών εθίμων και μιας πολιτικής ελίτ ελληνικής καταγωγής, ιδιαίτερα στις αστικές περιοχές.^[44] Η ελληνική ελίτ στις πόλεις ενισχύθηκε από μετανάστες από την Ελλάδα.^[44] Στα μέσα του 2ου αιώνα π.Χ., οι Πάρθοι , υπό τον Μιθριδάτη Α' της Παρθίας, είχαν κατακτήσει πολλά από τα ανατολικά εδάφη της αυτοκρατορίας.