Im Jahr 331 v. Chr. fiel das Persische Reich an Alexander von Makedonien und wurde Teil der hellenistischen Welt unter dem Seleukidenreich .Babylons Bedeutung nahm mit der Gründung von Seleukia am Tigris als neue Hauptstadt der Seleukiden ab.Das Seleukidenreich erstreckte sich auf seinem Höhepunkt von der Ägäis bis nach Indien und war ein bedeutendes Zentrum der hellenistischen Kultur.Diese Ära war geprägt von der Dominanz griechischer Bräuche und einer politischen Elite griechischer Herkunft, insbesondere in städtischen Gebieten.^[44] Die griechische Elite in den Städten wurde durch Einwanderer aus Griechenland gestärkt.^[44] Bis zur Mitte des 2. Jahrhunderts v. Chr. hatten die Parther unter Mithridates I. von Parthien einen Großteil der östlichen Gebiete des Reiches erobert.