Im 3. Jahrhundert n. Chr. folgte auf die Parther wiederum die Sassaniden-Dynastie, die Mesopotamien bis zur islamischen Invasion im 7. Jahrhundert beherrschte.Die Sassaniden eroberten im 3. Jahrhundert die unabhängigen Staaten Adiabene, Osroene, Hatra und schließlich Assur.Mitte des 6. Jahrhunderts wurde das Persische Reich unter der Sassaniden-Dynastie von Khosrow I. in vier Viertel geteilt, von denen das westliche, Khvārvarān genannte, den größten Teil des modernen Irak umfasste und in die Provinzen Mishān, Asoristān (Assyrien) und Adiabene unterteilt wurde und untere Medien.Asōristān, mittelpersisch „Land Assyrien“, war die Hauptstadtprovinz des Sasanidenreichs und wurde Dil-ī Ērānshahr genannt, was „Herz Irans “ bedeutet.^[46] Die Stadt Ktesiphon diente als Hauptstadt sowohl des Parther- als auch des Sasanidenreichs und war eine Zeit lang die größte Stadt der Welt.^[47] Die Hauptsprache des assyrischen Volkes war Ostaramäisch, das unter den Assyrern noch immer überlebt, wobei die lokale syrische Sprache zu einem wichtigen Vehikel für das syrische Christentum wurde.Asōristān war weitgehend identisch mit dem alten Mesopotamien.^[48]In der Sassanidenzeit kam es zu einem erheblichen Zustrom von Arabern.Obermesopotamien wurde auf Arabisch als Al-Jazirah bekannt (was „die Insel“ in Anspielung auf die „Insel“ zwischen den Flüssen Tigris und Euphrat bedeutet), und Untermesopotamien wurde als ʿIrāq-i ʿArab bekannt, was „der Steilhang“ bedeutet der Araber“.Der Begriff Irak wird in den mittelalterlichen arabischen Quellen häufig für das Gebiet im Zentrum und Süden der modernen Republik als geografischer und nicht als politischer Begriff verwendet.Bis 602 wurde die Wüstengrenze des Persischen Reiches von den arabischen Lakhmid-Königen von Al-Hirah bewacht.In diesem Jahr schaffte Shahanshah Khosrow II. Aparviz das Lakhmid-Königreich ab und machte die Grenze für Nomadeneinfälle frei.Weiter nördlich wurde das Westviertel vom Byzantinischen Reich begrenzt.Die Grenze folgte mehr oder weniger der heutigen syrisch-irakischen Grenze und verlief weiter nach Norden, zwischen Nisibis (dem heutigen Nusaybin) als sassanidischer Grenzfestung und Dara und Amida (dem heutigen Diyarbakır), die von den Byzantinern gehalten wurden.