Wassili III. setzte die Politik seines Vaters Iwan III. fort und verbrachte den größten Teil seiner Regierungszeit damit, Iwans Errungenschaften zu festigen.Wassili annektierte die letzten überlebenden autonomen Provinzen: Pskow im Jahr 1510, die Apanage Wolokolamsk im Jahr 1513, die Fürstentümer Rjasan im Jahr 1521 und Nowgorod-Severski im Jahr 1522. Wassili nutzte auch die schwierige Lage Sigismunds von Polen aus, um Smolensk, die große Festung im Osten, einzunehmen von Litauen, hauptsächlich durch die Hilfe des aufständischen litauischen Fürsten Michail Glinski, der ihn mit Artillerie und Ingenieuren versorgte.Im Jahr 1521 empfing Vasili einen Gesandten des benachbarten iranischen Safawidenreiches , der von Schah Ismail I. gesandt wurde und dessen Ambitionen darin bestanden, ein iranisch-russisches Bündnis gegen den gemeinsamen Feind, das Osmanische Reich , aufzubauen.Vasili war gegen das Krim-Khanat ebenso erfolgreich.Obwohl er 1519 gezwungen war, den Krim-Khan Mehmed I. Giray innerhalb der Mauern Moskaus loszukaufen, etablierte er gegen Ende seiner Herrschaft den russischen Einfluss an der Wolga.In den Jahren 1531–32 setzte er den Prätendenten Cangali Khan auf den Thron des Khanats Kasan.Wassili war der erste Großfürst von Moskau, der den Zarentitel und den Doppeladler des Byzantinischen Reiches annahm.