Efter belejringen af ​​Rhodos foretog Suleiman i 1526 en anden ekspedition for at undertrykke hele Ungarn.Omkring midten af ​​juli rejste den unge konge fra Buda, fast besluttet på at "enten kæmpe mod angriberne eller blive knust én gang for alle".Louis begik en taktisk fejl, da han forsøgte at stoppe den osmanniske hær i et åbent feltslag med en middelalderhær, utilstrækkelige skydevåben og forældede taktikker.Den 29. august 1526 førte Louis sine styrker mod Suleiman i det katastrofale slag ved Mohács.Den ungarske hær var omringet af osmannisk kavaleri i en tangbevægelse, og i midten blev de ungarske tunge riddere og infanteri slået tilbage og led store tab, især fra de velopstillede osmanniske kanoner og velbevæbnede og trænede janitsjarmusketerer.Næsten hele den ungarske kongelige hær blev ødelagt på næsten 2 timer på slagmarken.Under tilbagetoget døde den tyveårige konge, da han faldt baglæns af sin hest, mens han forsøgte at ride op ad en stejl kløft af Csele-strømmen.Han faldt i åen, og på grund af vægten af ​​hans rustning var han ude af stand til at rejse sig og druknede.Da Ludvig ikke havde nogen legitime børn, blev Ferdinand valgt som hans efterfølger i kongerigerne Bøhmen og Ungarn , men den ungarske trone blev bestridt af John Zápolya, som styrede de områder af riget, der blev erobret af tyrkerne som en osmannisk klient.