Artaxerxes III blev efterfulgt af Artaxerxes IV Arses, som før han kunne handle også blev forgiftet af Bagoas.Bagoas siges endvidere at have dræbt ikke kun alle Arses' børn, men mange af landets andre fyrster.Bagoas satte derefter Darius III, en nevø af Artaxerxes IV, på tronen.Darius III, tidligere satrap af Armenien, tvang personligt Bagoas til at sluge gift.I 334 f.v.t., da det netop lykkedes Darius at underlægge sigEgypten igen, invaderede Alexander og hans kamphærdede tropper Lilleasien.Alexander den Store (Alexander III af Makedonien) besejrede de persiske hære ved Granicus (334 f.v.t.), efterfulgt af Issus (333 f.v.t.) og til sidst ved Gaugamela (331 f.v.t.).Bagefter marcherede han mod Susa og Persepolis, som overgav sig i begyndelsen af ​​330 fvt.Fra Persepolis tog Alexander nordpå til Pasargadae, hvor han besøgte Kyros grav, begravelsen af ​​manden, som han havde hørt om fra Kyropædien.Darius III blev taget til fange af Bessus, hans baktriske satrap og slægtning.Da Alexander nærmede sig, fik Bessus sine mænd til at myrde Darius III og erklærede sig selv for Darius' efterfølger, som Artaxerxes V, inden han trak sig tilbage til Centralasien og efterlod Darius' lig på vejen for at forsinke Alexander, som bragte den til Persepolis til en hæderlig begravelse.Bessus ville derefter skabe en koalition af sine styrker for at skabe en hær til at forsvare sig mod Alexander.Før Bessus kunne forene sig fuldt ud med sine forbundsfæller i den østlige del af imperiet, fandt Alexander, af frygt for faren for, at Bessus ville få kontrol, ham, stillede ham for retten ved en persisk domstol under hans kontrol og beordrede hans henrettelse i en "grusom og barbarisk måde."Alexander beholdt generelt den oprindelige Achaemenid-administrative struktur, hvilket fik nogle lærde til at døbe ham som "den sidste af Achaemeniderne".Efter Alexanders død i 323 f.v.t. blev hans imperium delt mellem hans generaler, Diadochi, hvilket resulterede i en række mindre stater.Den største af disse, som holdt herredømmet over det iranske plateau, var Seleucideriget, styret af Alexanders general Seleucus I Nicator.Indfødt iransk styre ville blive genoprettet af partherne i det nordøstlige Iran i løbet af det 2. århundrede fvt.