У III стагоддзі н. э. парфянам , у сваю чаргу, прыйшла дынастыя Сасанідаў, якая кіравала Месапатаміяй да ісламскага ўварвання ў VII стагоддзі.Сасаніды заваявалі незалежныя дзяржавы Адыябена, Асроэна, Хатра і, нарэшце, Асур на працягу III стагоддзя.У сярэдзіне VI стагоддзя Персідская імперыя пад кіраўніцтвам дынастыі Сасанідаў была падзелена Хасравам I на чатыры чвэрці, з якіх заходняя, ​​званая Хварваран, уключала большую частку сучаснага Ірака і была падзеленая на правінцыі Мішан, Асарыстан (Асірыя), Адыябена і ніжнія медыі.Asōristān, сярэднеперсідская «зямля Асірыі», была сталічнай правінцыяй Сасанідскай імперыі і называлася Dil-ī Ērānshahr, што азначае «Сэрца Ірана ».^[46] Горад Ктэсіфон служыў сталіцай Парфянскай і Сасанідскай імперый і некаторы час быў самым вялікім горадам у свеце.^[47] Асноўнай мовай, на якой размаўляў асірыйскі народ, была ўсходняя арамейская, якая да гэтага часу захавалася сярод асірыйцаў, а мясцовая сірыйская мова стала важным сродкам для сірыйскага хрысціянства .Асорыстан быў у асноўным ідэнтычны старажытнай Месапатаміі.^[48]У Сасанідскі перыяд быў істотны прыток арабаў.Верхняя Месапатамія стала вядомая як Аль-Джазіра па-арабску (што азначае «Востраў» у адносінах да «вострава» паміж рэкамі Тыгр і Еўфрат), а Ніжняя Месапатамія стала вядомая як ʿIrāq-i ʿArab, што азначае «уступ». арабаў».Тэрмін Ірак шырока выкарыстоўваецца ў сярэднявечных арабскіх крыніцах для абазначэння тэрыторыі ў цэнтры і на поўдні сучаснай рэспублікі як геаграфічны, а не палітычны тэрмін.Да 602 г. мяжа пустыні Персідскай імперыі ахоўвалася арабскімі лахмідскімі царамі Аль-Хіра.У той год шаханшах Хосраў II Апарвіз скасаваў Лахмідскае каралеўства і адкрыў мяжу для ўварванняў качэўнікаў.Далей на поўнач заходні квартал быў абмежаваны Візантыйскай імперыяй .Мяжа больш-менш ішла ад сучаснай сірыйска-іракскай мяжы і працягвалася на поўнач, праходзячы паміж Нісібісам (сучасны Нусайбін) як памежнай крэпасцю Сасанідаў і Дара і Амідай (сучасны Дыярбакыр), якія ўтрымліваліся візантыйцамі.