In die 3de eeu CE is die Parthiërs op hul beurt opgevolg deur die Sassanid-dinastie, wat Mesopotamië regeer het tot die 7de-eeuse Islamitiese inval.Die Sassanide het die onafhanklike state Adiabene, Osroene, Hatra en uiteindelik Assur gedurende die 3de eeu verower.In die middel van die 6de eeu is die Persiese Ryk onder die Sassanid-dinastie deur Khosrow I in vier kwartiere verdeel, waarvan die westelike een, genaamd Khvārvarān, die grootste deel van moderne Irak ingesluit het, en onderverdeel is in provinsies Mishān, Asoristān (Assirië), Adiabene en Laer Media.Asōristān, Middel-Persiese "land van Assirië", was die hoofstadprovinsie van die Sasaniese Ryk en is Dil-ī Ērānshahr genoem, wat "Hart van Iran " beteken.^[46] Die stad Ctesiphon het gedien as die hoofstad van beide die Parthiese en Sasaniese Ryk, en was vir 'n geruime tyd die grootste stad ter wêreld.^[47] Die hooftaal wat deur die Assiriese volk gepraat is, was Oos-Aramees wat steeds onder die Assiriërs oorleef, met die plaaslike Siriese taal wat 'n belangrike voertuig vir die Siriese Christendom geword het.Asōristān was grootliks identies met antieke Mesopotamië.^[48]Daar was 'n aansienlike toestroming van Arabiere in die Sassanid-tydperk.Bo-Mesopotamië het bekend gestaan ​​as Al-Jazirah in Arabies (wat "Die eiland" beteken met verwysing na die "eiland" tussen die Tigris- en Eufraatrivier), en Laer-Mesopotamië het bekend gestaan ​​as ʿIrāq-i ʿArab, wat "die platorand" beteken van die Arabiere".Die term Irak word wyd gebruik in die Middeleeuse Arabiese bronne vir die gebied in die middel en suid van die moderne republiek as 'n geografiese eerder as 'n politieke term.Tot 602 is die woestyngrens van die Persiese Ryk deur die Arabiese Lakhmid-konings van Al-Hirah bewaak.In daardie jaar het Shahanshah Khosrow II Aparviz die Lakhmid-koninkryk afgeskaf en die grens oopgestel vir nomades-invalle.Verder noord was die westelike kwartier begrens deur die Bisantynse Ryk .Die grens het min of meer die moderne Sirië-Irak-grens gevolg en noordwaarts voortgesit, tussen Nisibis (moderne Nusaybin) as die Sassaniese grensvesting en Dara en Amida (moderne Diyarbakır) wat deur die Bisantyne gehou word.