1526年，围攻罗德岛后， 苏莱曼大帝第二次远征，征服了整个匈牙利。七月中旬左右，年轻的国王离开布达，决心“要么反击入侵者，要么一劳永逸地被粉碎”。路易在试图阻止奥斯曼军队与中世纪军队、枪械不足、战术陈旧的旷野作战时犯了战术错误。1526 年 8 月 29 日，路易率领军队在灾难性的莫哈奇战役中对抗苏莱曼。匈牙利军队被奥斯曼骑兵夹击，中间的匈牙利重装骑士和步兵被击退，伤亡惨重，尤其是被部署在有利位置的奥斯曼大炮和装备精良、训练有素的禁卫军火枪手击退。战场上近2个小时的时间里，匈牙利皇家军队几乎全军覆没。在撤退期间，这位二十岁的国王在试图爬上切勒河陡峭的峡谷时从马上向后摔倒而死。他掉进溪里，由于盔甲的重量，他无法站起来，被淹死了。由于路易没有婚生子女，费迪南德被选为波西米亚和匈牙利王国的继承人，但匈牙利王位受到约翰·扎波亚的争夺，后者作为奥斯曼附庸统治着被土耳其人征服的王国地区。