Louis đề xuất từ ​​bỏ Vương quốc Napoli nếu Clement truất ngôi Joanna.Sau khi giáo hoàng từ chối, Louis khởi hành cho chiến dịch Neapolitan thứ hai của mình vào tháng 4 năm 1350. Ông đã trấn áp một cuộc binh biến xảy ra giữa những người lính đánh thuê của mình trong khi ông và quân đội của mình đang chờ quân tiếp theo đến Barletta.Trong khi hành quân về phía Napoli, anh ta phải đối mặt với sự kháng cự tại nhiều thị trấn vì đội tiên phong của anh ta, dưới sự chỉ huy của Stephen Lackfi, đã trở nên khét tiếng vì sự tàn ác của họ.Trong chiến dịch, Louis đã đích thân chỉ huy các cuộc tấn công và trèo tường thành cùng với binh lính của mình, gây nguy hiểm đến tính mạng của chính mình.Trong khi bao vây Canosa di Puglia, Louis rơi xuống hào từ trên thang khi một người bảo vệ pháo đài ném đá vào người anh ta.Anh ta lao xuống sông mà không do dự để cứu một người lính trẻ bị cuốn trôi khi khám phá một chỗ cạn theo lệnh của anh ta.Một mũi tên xuyên qua chân trái của Louis trong cuộc vây hãm Aversa.Sau khi Aversa thất thủ trước quân Hungary vào ngày 3 tháng 8, Nữ hoàng Joanna và chồng một lần nữa chạy trốn khỏi Napoli.Tuy nhiên, Louis quyết định trở lại Hungary.Theo nhà sử học đương thời Matteo Villani, Louis đã cố gắng "rời khỏi vương quốc mà không bị mất mặt" sau khi hết tiền và gặp phải sự phản kháng của người dân địa phương.