Sau cuộc vây hãm Rhodes, năm 1526 Suleiman thực hiện chuyến thám hiểm thứ hai nhằm chinh phục toàn bộ Hungary.Khoảng giữa tháng 7, vị vua trẻ khởi hành từ Buda, quyết tâm “hoặc đánh trả quân xâm lược hoặc bị nghiền nát một lần và mãi mãi”.Louis đã mắc sai lầm về mặt chiến thuật khi cố gắng ngăn chặn quân Ottoman trong một trận chiến trên bãi đất trống với một đội quân thời trung cổ, súng ống không đủ và chiến thuật lỗi thời.Vào ngày 29 tháng 8 năm 1526, Louis dẫn lực lượng của mình chống lại Suleiman trong Trận Mohács thảm khốc.Quân đội Hungary bị kỵ binh Ottoman bao vây trong một phong trào gọng kìm, và ở trung tâm, các hiệp sĩ hạng nặng và bộ binh Hungary đã bị đẩy lùi và chịu thương vong nặng nề, đặc biệt là từ các khẩu đại bác của Ottoman được bố trí tốt và các lính ngự lâm Janissary được trang bị và huấn luyện tốt.Gần như toàn bộ quân đội Hoàng gia Hungary bị tiêu diệt trong gần 2 giờ trên chiến trường.Trong cuộc rút lui, vị vua hai mươi tuổi qua đời khi bị ngã ngựa khi cố gắng cưỡi lên một khe núi dốc của dòng suối Csele.Anh ta rơi xuống suối và do sức nặng của bộ áo giáp nên anh ta không thể đứng dậy và chết đuối.Vì Louis không có con hợp pháp, Ferdinand được bầu làm người kế vị ở Vương quốc Bohemia và Hungary , nhưng ngai vàng Hungary đã bị tranh giành bởi John Zápolya, người cai trị các khu vực của vương quốc bị người Thổ Nhĩ Kỳ chinh phục với tư cách là chư hầu của Ottoman.