Chính quyền Kennedy tiếp tục tìm cách lật đổ Castro sau Cuộc xâm lược Vịnh Con Lợn, thử nghiệm nhiều cách khác nhau để ngầm tạo điều kiện cho việc lật đổ chính phủ Cuba.Những hy vọng đáng kể đã được đặt vào chương trình tấn công khủng bố và các hoạt động gây bất ổn khác được gọi là Chiến dịch Mongoose, được nghĩ ra dưới thời chính quyền Kennedy vào năm 1961. Khrushchev đã biết về dự án này vào tháng 2 năm 1962, và việc chuẩn bị lắp đặt tên lửa hạt nhân của Liên Xô ở Cuba đã được tiến hành để đáp trả.Được cảnh báo, Kennedy xem xét các phản ứng khác nhau.Cuối cùng, ông đã đáp trả việc lắp đặt tên lửa hạt nhân ở Cuba bằng một cuộc phong tỏa hải quân, và ông đã đưa ra tối hậu thư cho Liên Xô .Khrushchev rút lui khỏi một cuộc đối đầu, và Liên Xô loại bỏ tên lửa để đổi lấy cam kết công khai của Mỹ không xâm lược Cuba một lần nữa cũng như một thỏa thuận bí mật để loại bỏ tên lửa của Mỹ khỏi Thổ Nhĩ Kỳ.Castro sau đó thừa nhận rằng "Tôi sẽ đồng ý sử dụng vũ khí hạt nhân. ... chúng tôi coi đó là điều hiển nhiên rằng dù sao thì nó cũng sẽ trở thành một cuộc chiến tranh hạt nhân và rằng chúng tôi sẽ biến mất."Cuộc khủng hoảng tên lửa Cuba (tháng 10–tháng 11 năm 1962) đã đưa thế giới đến gần chiến tranh hạt nhân hơn bao giờ hết.Hậu quả của cuộc khủng hoảng đã dẫn đến những nỗ lực đầu tiên trong cuộc chạy đua vũ trang hạt nhân nhằm giải trừ vũ khí hạt nhân và cải thiện quan hệ, mặc dù thỏa thuận kiểm soát vũ khí đầu tiên của Chiến tranh Lạnh, Hiệp ước Nam Cực, đã có hiệu lực vào năm 1961.Năm 1964, các đồng nghiệp của Khrushchev ở Điện Kremlin đã tìm cách lật đổ ông, nhưng cho phép ông nghỉ hưu trong hòa bình.Bị buộc tội là thô lỗ và kém cỏi, John Lewis Gaddis lập luận rằng Khrushchev cũng được ghi nhận là người đã hủy hoại nền nông nghiệp của Liên Xô, đưa thế giới đến bờ vực chiến tranh hạt nhân và rằng Khrushchev đã trở thành một 'nỗi xấu hổ quốc tế' khi ông cho phép xây dựng Bức tường Berlin.