Ecnedayn Muharebesi'ni kazandıktan sonra Müslüman orduları kuzeye doğru ilerleyerek Şam'ı kuşattı.Şehri bölgenin geri kalanından izole etmek için Halid, güneyde Filistin'e giden yol üzerinde ve kuzeyde Şam-Emesa güzergahında müfrezeler yerleştirdi ve Şam'a giden yollarda da birkaç küçük müfreze daha yerleştirdi.Herakleios'un takviye kuvvetleri Şam'dan 30 kilometre (20 mil) uzaktaki Sanita-al-Uqab Muharebesi'nde durduruldu ve bozguna uğratıldı.Halid'in güçleri, kuşatmayı kırmaya çalışan üç Roma saldırısına karşı koydu.Şehir, monofizit bir piskoposun, baş Müslüman komutan Halid ibn el-Velid'e, yalnızca geceleri hafifçe savunulan bir mevziye saldırarak şehir duvarlarını aşmanın mümkün olduğunu bildirmesinin ardından ele geçirildi.Halid, Doğu kapısından saldırarak şehre girerken, Bizans garnizonunun komutanı Thomas, Halid'in ikinci komutanı Ebu Ubeyde ile Jabiyah kapısında barışçıl bir teslimiyet pazarlığı yaptı.Şehrin teslim olmasının ardından komutanlar barış anlaşmasının şartlarına itiraz etti.Şam, Müslümanların Suriye'yi fethinde Doğu Roma İmparatorluğu'nun düşen ilk büyük şehriydi.