Louis, Clement Joanna'yı tahttan indirirse Napoli Krallığı'ndan vazgeçmeyi teklif etti.Papa reddettikten sonra Louis, Nisan 1350'de ikinci Napoliten seferi için yola çıktı. Kendisi ve birlikleri Barletta'ya daha fazla birliklerin gelmesini beklerken paralı askerleri arasında meydana gelen bir isyanı bastırdı.Napoli'ye doğru yürürken birçok kasabada direnişle karşılaştı çünkü Stephen Lackfi komutasındaki öncüleri zulümleriyle ün salmıştı.Sefer sırasında Louis, askerleriyle birlikte saldırıları bizzat yönetti ve şehir duvarlarına tırmanarak kendi hayatını tehlikeye attı.Louis, Canosa di Puglia'yı kuşatırken, kalenin bir savunucusu ona taşla vurduğunda merdivenden hendeğe düştü.Emri üzerine bir sığlığı keşfederken sürüklenen genç bir askeri kurtarmak için tereddüt etmeden nehre atladı.Aversa kuşatması sırasında Louis'in sol bacağına bir ok saplandı.Aversa'nın 3 Ağustos'ta Macar birliklerinin eline geçmesinin ardından Kraliçe Joanna ve kocası tekrar Napoli'den kaçtı.Ancak Louis, Macaristan'a dönmeye karar verdi.Çağdaş tarihçi Matteo Villani'ye göre Louis, parası bittikten ve yerel halkın direnişini yaşadıktan sonra "krallığı itibarını kaybetmeden terk etmeye" çalıştı.