Süleyman , Rodos kuşatmasının ardından 1526'da tüm Macaristan'ı ele geçirmek için ikinci bir sefer yaptı.Temmuz ayının ortalarında genç Kral, "ya işgalcilere karşı savaşmaya ya da sonsuza kadar ezilmeye" kararlı olarak Buda'dan ayrıldı.Louis, Osmanlı ordusunu bir ortaçağ ordusuyla, yetersiz ateşli silahlarla ve modası geçmiş taktiklerle açık alan savaşında durdurmaya çalışırken taktik bir hata yaptı.29 Ağustos 1526'da Louis, felaketle sonuçlanan Mohács Muharebesi'nde güçlerini Süleyman'a karşı yönetti.Macar ordusu bir kıskaç hareketiyle Osmanlı süvarileri tarafından kuşatıldı ve merkezdeki Macar ağır şövalyeleri ve piyadeleri geri püskürtüldü ve özellikle iyi konumlanmış Osmanlı topları ve iyi silahlanmış ve eğitimli Yeniçeri silahşörleri tarafından ağır kayıplar verildi.Macar Kraliyet ordusunun neredeyse tamamı savaş alanında yaklaşık 2 saat içinde yok edildi.Geri çekilme sırasında yirmi yaşındaki kral, Csele deresindeki dik bir vadiden yukarı çıkmaya çalışırken atından geriye doğru düşerek öldü.Dereye düştü ve zırhının ağırlığından dolayı ayağa kalkamadı ve boğuldu.Louis'in meşru çocuğu olmadığı için Ferdinand, Bohemya Krallıkları ve Macaristan'da onun halefi olarak seçildi, ancak Macar tahtına, krallığın Türkler tarafından fethedilen bölgelerini Osmanlı vekili olarak yöneten John Zápolya itiraz etti.