Mart 2020'de, siyasi bir karışıklığın ortasında Muhyiddin Yassin, Mahathir Mohamad'in ani istifasının ardından Malezya'nın sekizinci Başbakanı olarak atandı.Yeni Perikatan Nasional koalisyon hükümetine liderlik etti.Göreve geldikten kısa bir süre sonra, COVID-19 salgını Malezya'yı vurdu ve Muhyiddin'in yayılmasını engellemek için Mart 2020'de Malezya hareket kontrol emrini (MCO) uygulamaya koymasına neden oldu.Bu dönemde aynı zamanda eski Başbakan Najib Razak'ın Temmuz 2020'de yolsuzluk suçlamasıyla mahkum edildiği görüldü; bu, bir Malezya Başbakanının ilk kez böyle bir mahkumiyetle karşılaştığı anlamına geliyordu.2021 yılı Muhyiddin'in yönetimi için ek zorlukları da beraberinde getirdi.Ocak ayında Yang di-Pertuan Agong ulusal olağanüstü hal ilan ederek parlamento oturumlarını ve seçimleri durdurdu ve devam eden salgın ve siyasi istikrarsızlık nedeniyle hükümetin yasama onayı olmadan yasa çıkarmasına izin verdi.Bu zorluklara rağmen hükümet Şubat ayında ulusal bir Kovid-19 aşı programı başlattı.Ancak Mart ayında, Kuzey Koreli bir işadamının ABD'ye iade talebinin Kuala Lumpur Yüksek Mahkemesi tarafından reddedilmesinin ardından Malezya ile Kuzey Kore arasındaki diplomatik ilişkiler kopmuştu.Ağustos 2021'e gelindiğinde siyasi krizler ve sağlık krizleri yoğunlaştı; Muhyiddin, hükümetin salgını ve ekonomik gerilemeyi yönetme biçimi nedeniyle yaygın eleştirilerle karşı karşıya kaldı.Bu da parlamentodaki çoğunluğun desteğini kaybetmesine neden oldu.Sonuç olarak Muhyiddin, 16 Ağustos 2021'de Başbakanlıktan istifa etti. İstifasının ardından, uygun bir halef seçilene kadar Yang di-Pertuan Agong tarafından geçici Başbakan olarak atandı.