Babil'in Elam işgalinden sonra bölge, Marduk-kabit-ahheshu'nun MÖ 1155 civarında Babil IV. Hanedanı'nı kurmasıyla başlayan önemli siyasi değişimlere tanık oldu.Kökeni İsin olan bu hanedan, Babil'i yöneten ilk yerli Akadca konuşan Güney Mezopotamya hanedanı olmasıyla dikkat çekiyordu.Asur kralı Tukulti-Ninurta I'den sonra Babil'i yöneten ikinci yerli Mezopotamyalı olan Marduk-kabit-ahheshu, Elamlıları başarıyla kovdu ve Kassitlerin yeniden canlanmasını engelledi.Onun saltanatı aynı zamanda Asur ile çatışmalara sahne oldu ve Ashur-Dan I tarafından yenilmeden önce Ekallatum'u ele geçirdi.MÖ 1138'de babasının yerine geçen Itti-Marduk-balatu, 8 yıllık hükümdarlığı boyunca Elam saldırılarını savuşturdu.Ancak Asur'a saldırma girişimleri hâlâ hüküm süren I. Ashur-Dan'a karşı başarısızlıkla sonuçlandı. MÖ 1127'de tahta çıkan Ninurta-nadin-shumi de Asur'a karşı askeri seferlere girişti.Asur şehri Arbela'ya yaptığı hırslı saldırı, daha sonra Asur lehine bir anlaşmayı dayatacak olan I. Ashur-resh-ishi'nin yenilgisiyle sonuçlandı.Bu hanedanın en ünlü hükümdarı I. Nebuchadnezzar (MÖ 1124-1103), Elam'a karşı önemli zaferler elde ederek toprakları ve Marduk'un kutsal heykelini geri aldı.Elam'a karşı kazandığı başarıya rağmen, daha önce Hititler tarafından kontrol edilen bölgelere genişleme girişimlerinde Ashur-resh-ishi I tarafından birçok yenilgiyle karşılaştı.Nebuchadnezzar I'in sonraki yılları inşaatlara ve Babil'in sınırlarını güçlendirmeye odaklandı.I. Nebuchadnezzar'ı, her ikisi de Asur ile çatışmalara giren Enlil-nadin-apli (MÖ 1103-1100) ve Marduk-nadin-ahhe (MÖ 1098-1081) takip etti.Marduk-nadin-ahhe'nin ilk başarıları, Tiglath-Pileser I'in ezici yenilgilerinin gölgesinde kaldı ve bu da Babil'de önemli toprak kayıplarına ve kıtlığa yol açtı.Marduk-shapik-zeri (MÖ 1072 dolaylarında) Asur ile bir barış anlaşması imzalamayı başardı, ancak halefi Kadašman-Buriaš Asur düşmanlığıyla karşı karşıya kaldı ve bu da MÖ 1050 civarına kadar Asur egemenliğine yol açtı.Marduk-ahhe-eriba ve Marduk-zer-X gibi sonraki Babil hükümdarları esasen Asur'un tebaasıydı.Orta Asur İmparatorluğu'nun MÖ 1050 civarında iç çekişmeler ve dış çatışmalar nedeniyle gerilemesi, Babil'in Asur kontrolünden biraz kurtulmasına izin verdi.Ancak bu dönemde aynı zamanda Batı Sami göçebe halklarının, özellikle de Babil topraklarının büyük bir kısmına yerleşen Aramiler ve Suteanların akınına da tanık olundu; bu da bölgenin siyasi ve askeri zayıflıklarına işaret ediyordu.