Ang kontrol ng Imperyong Parthian sa Mesopotamia, isang pangunahing rehiyon sa sinaunang Malapit na Silangan, ay nagsimula noong kalagitnaan ng ika-2 siglo BCE sa mga pananakop ni Mithridates I ng Parthia.Ang panahong ito ay minarkahan ang isang makabuluhang pagbabago sa pampulitika at kultural na tanawin ng Mesopotamia, na lumipat mula sa Hellenistic tungo sa impluwensyang Parthian.Si Mithridates I, na naghari mula 171-138 BCE, ay kinikilala sa pagpapalawak ng teritoryo ng Parthian sa Mesopotamia.Nakuha niya ang Seleucia noong 141 BCE, isang mahalagang sandali na hudyat ng pagbaba ng kapangyarihan ng Seleucid at ang pagtaas ng dominasyon ng Parthian sa rehiyon.Ang tagumpay na ito ay higit pa sa tagumpay ng militar;kinakatawan nito ang nagbabagong balanse ng kapangyarihan mula sa mga Griyego patungo sa mga Parthia sa Malapit na Silangan.Sa ilalim ng pamamahala ng Parthian, ang Mesopotamia ay naging isang mahalagang rehiyon para sa kalakalan at pagpapalitan ng kultura.Ang Imperyong Parthian, na kilala sa pagiging mapagparaya at pagkakaiba-iba ng kultura, ay pinahintulutan ang iba't ibang relihiyon at kultura na umunlad sa loob ng mga hangganan nito.Ang Mesopotamia, kasama ang mayaman nitong kasaysayan at estratehikong lokasyon, ay may mahalagang papel sa kultural na ito.Ang Mesopotamia sa ilalim ng pamamahala ng Parthian ay nakakita ng pagsasanib ng mga elemento ng kulturang Greek at Persian, na makikita sa sining, arkitektura, at coinage.Ang cultural synthesis na ito ay isang testamento sa kakayahan ng Parthian Empire na pagsamahin ang magkakaibang impluwensya habang pinapanatili ang pagkakakilanlan nito.Noong unang bahagi ng ika-2 siglo CE, pinangunahan ni Emperador Trajan ng Roma ang isang pagsalakay sa Parthia, matagumpay na nasakop ang Mesopotamia at ginawa itong lalawigan ng imperyal ng Roma.Gayunpaman, ang kontrol ng Romano na ito ay panandalian, dahil ang kahalili ni Trajan, si Hadrian, ay ibinalik ang Mesopotamia sa mga Parthian kaagad pagkatapos.Sa panahong ito, nagsimulang lumaganap ang Kristiyanismo sa Mesopotamia, na nakarating sa rehiyon noong ika-1 siglo CE.Ang Roman Syria, sa partikular, ay lumitaw bilang isang focal point para sa Eastern Rite Christianity at ang Syriac literary tradition, na nagpapahiwatig ng isang makabuluhang pagbabago sa relihiyosong tanawin ng lugar.Samantala, ang tradisyunal na mga gawaing panrelihiyon ng Sumerian-Akkadian ay nagsimulang maglaho, na minarkahan ang pagtatapos ng isang panahon.Ang paggamit ng cuneiform, ang sinaunang sistema ng pagsulat, ay nakita rin ang pagbaba nito.Sa kabila ng mga pagbabagong ito sa kultura, ang pambansang diyos ng Asiria na si Ashur ay patuloy na pinarangalan sa kanyang sariling lungsod, na may mga templong inialay sa kanya noong huling bahagi ng ika-4 na siglo CE.^[45] Ito ay nagmumungkahi ng isang patuloy na pagpipitagan para sa ilang mga aspeto ng sinaunang mga tradisyon ng relihiyon sa gitna ng pag-usbong ng mga mas bagong sistema ng paniniwala.