På 300-talet e.Kr. efterträddes parterna i sin tur av den sassanidiska dynastin, som styrde Mesopotamien fram till den islamiska invasionen på 700-talet.Sassaniderna erövrade de oberoende staterna Adiabene, Osroene, Hatra och slutligen Assur under 300-talet.I mitten av 500-talet delades det persiska riket under sassaniddynastin av Khosrow I i fyra kvarter, varav det västra, kallat Khvārvarān, omfattade större delen av det moderna Irak och delade upp till provinserna Mishān, Asoristān (Assyrien), Adiabene och lägre media.Asōristān, Mellanpersiska "Assyriens land", var huvudstadsprovinsen i det sasaniska riket och kallades Dil-ī Ērānshahr, vilket betyder " Irans hjärta".^[46] Staden Ctesiphon fungerade som huvudstad i både Parthian och Sasanian Empire, och var under en tid den största staden i världen.^[47] Det huvudsakliga språket som talades av det assyriska folket var östarameiska som fortfarande överlever bland assyrierna, med det lokala syriska språket som blev ett viktigt redskap för syrisk kristendom .Asōristān var i stort sett identisk med det antika Mesopotamien.^[48]Det var en betydande tillströmning av araber under sassaniderna.Övre Mesopotamien kom att kallas Al-Jazirah på arabiska (som betyder "ön" med hänvisning till "ön" mellan floderna Tigris och Eufrat), och Nedre Mesopotamien kom att kallas ʿIrāq-i ʿArab, vilket betyder "branten av araberna".Termen Irak används ofta i de medeltida arabiska källorna för området i centrum och söder om den moderna republiken som en geografisk snarare än en politisk term.Fram till 602 hade Persiska imperiets ökengräns bevakats av de arabiska Lakhmid-kungarna av Al-Hirah.Det året avskaffade Shahanshah Khosrow II Aparviz Lakhmid-riket och öppnade gränsen för nomadingrepp.Längre norrut avgränsades det västra kvarteret av det bysantinska riket .Gränsen följde mer eller mindre den moderna gränsen mellan Syrien och Irak och fortsatte norrut och passerade mellan Nisibis (moderna Nusaybin) som den sassaniska gränsfästningen och Dara och Amida (moderna Diyarbakır) som hölls av bysantinerna.