Në mars 2020, në mes të një trazire politike, Muhyiddin Yassin u emërua Kryeministri i tetë i Malajzisë pas dorëheqjes së papritur të Mahathir Mohamad.Ai drejtoi qeverinë e re të koalicionit Nacional Perikatan.Menjëherë pas marrjes së detyrës, pandemia COVID-19 goditi Malajzinë, duke bërë që Muhyiddin të zbatonte urdhrin e kontrollit të lëvizjes malajziane (MCO) në mars 2020 për të frenuar përhapjen e tij.Kjo periudhë pa edhe ish-kryeministrin Najib Razak që u dënua me akuza për korrupsion në korrik 2020, duke shënuar herën e parë që një kryeministër malajzian përballej me një dënim të tillë.Viti 2021 solli sfida shtesë për administratën e Muhyiddinit.Në janar, Yang di-Pertuan Agong shpalli një gjendje të jashtëzakonshme kombëtare, duke ndaluar seancat parlamentare dhe zgjedhjet, dhe duke lejuar qeverinë të miratojë ligje pa miratim legjislativ për shkak të pandemisë së vazhdueshme dhe paqëndrueshmërisë politike.Pavarësisht këtyre sfidave, qeveria nxori një program kombëtar vaksinimi kundër COVID-19 në shkurt.Megjithatë, në mars, marrëdhëniet diplomatike midis Malajzisë dhe Koresë së Veriut u ndërprenë pasi ankesa e një biznesmeni koreano-verior për ekstradimin në SHBA u refuzua nga Gjykata e Lartë e Kuala Lumpur.Deri në gusht 2021, krizat politike dhe shëndetësore u intensifikuan, me Muhyiddin që u përball me kritika të gjera për trajtimin e pandemisë dhe rënies ekonomike nga qeveria.Kjo bëri që ai të humbiste mbështetjen e shumicës në parlament.Si pasojë, Muhyiddin dha dorëheqjen si Kryeministër më 16 gusht 2021. Pas dorëheqjes së tij, ai u caktua si kryeministër i përkohshëm nga Yang di-Pertuan Agong derisa u zgjodh një pasardhës i përshtatshëm.