În martie 1505, la vârsta de 25 de ani, Magellan s-a înrolat în flota de 22 de nave trimise să-l găzduiască pe Francisco de Almeida ca prim-vicerege al Indiei portugheze . Deși numele său nu apare în cronici, se știe că a rămas acolo opt ani, în Goa, Cochin și Quilon. A participat la mai multe bătălii, inclusiv bătălia de la Cannanore din 1506, unde a fost rănit. În 1509 a luptat în bătălia de la Diu.

După ce expedițiile propuse în Insulele Mirodenilor au fost respinse în mod repetat de regele Manuel al Portugaliei, Magellan s-a îndreptat către Carol I, tânărul rege al Spaniei (și viitorul împărat al Sfântului Roman). În conformitate cu Tratatul de la Tordesillas din 1494, Portugalia controla rutele estice către Asia care înconjurau Africa. Magellan a propus în schimb să ajungă în Insulele Mirodeniilor pe o rută vestică, o ispravă care nu fusese niciodată realizată. În speranța că aceasta va oferi o rută comercială utilă din punct de vedere comercial pentruSpania , Charles a aprobat expediția și a oferit cea mai mare parte a finanțării.

La 10 august 1519, cele cinci nave aflate sub comanda lui Magellan au părăsit Sevilla și au coborât râul Guadalquivir până la Sanlúcar de Barrameda, la gura râului. Acolo au rămas mai bine de cinci săptămâni. Flota a părăsit Spania la 20 septembrie 1519, navigând spre vest peste Atlantic, spre America de Sud. Flota lui Magellan era formată din cinci nave, care transportau provizii pentru doi ani de călătorie. Echipajul era format din aproximativ 270 de oameni. Majoritatea erau spanioli, dar aproximativ 40 erau portughezi.

Pe 13 decembrie, flota a ajuns la Rio de Janeiro, Brazilia . Deși teritoriu nominal portughez, ei nu au menținut nicio așezare permanentă acolo la acea vreme. Nevăzând nicio navă portugheză în port, Magellan știa că va fi sigur să se oprească.

Flota a petrecut 13 zile la Rio, timp în care și-a reparat navele, s-a aprovizionat cu apă și hrană (cum ar fi yam, manioc și ananas) și a interacționat cu localnicii. Expediția adusese cu ei o mare cantitate de bibelouri destinate comerțului, precum oglinzi, piepteni, cuțite și clopoței. Localnicii au schimbat cu ușurință alimente și bunuri locale (cum ar fi pene de papagal) pentru astfel de articole. De asemenea, echipajul a descoperit că ar putea cumpăra favoruri sexuale de la femeile locale. Istoricul Ian Cameron a descris timpul petrecut la Rio de către echipaj ca fiind „o saturnalie a petrecerii și a face dragoste”.

Pe 27 decembrie, flota a părăsit Rio de Janeiro. Pigafetta a scris că băștinașii au fost dezamăgiți să-i vadă plecând și că unii i-au urmat în canoe încercând să-i ademenească să rămână.

După trei luni de căutări (inclusiv un start fals în estuarul Río de la Plata), condițiile meteorologice au forțat flota să oprească căutarea pentru a aștepta iarna. Au găsit un port natural adăpostit în portul Saint Julian și au rămas acolo cinci luni. La scurt timp după aterizarea la St. Julian, a avut loc o tentativă de revoltă condusă de căpitanii spanioli Juan de Cartagena, Gaspar de Quesada și Luis de Mendoza. Magellan abia a reușit să înăbușe revolta, în ciuda faptului că la un moment dat a pierdut controlul a trei dintre cele cinci nave ale sale în fața revoltaților. Mendoza a fost ucis în timpul conflictului, iar Magellan le-a condamnat pe Quesada și Cartagena să fie decapitate și, respectiv, părăsite. Conspiratorii de nivel inferior au fost obligați să facă muncă grea în lanțuri peste iarnă, dar mai târziu au fost eliberați.

În timpul iernii, una dintre navele flotei, Santiago, a fost pierdută într-o furtună în timp ce supraveghea apele din apropiere, deși niciun bărbat nu a fost ucis. După iarnă, flota și-a reluat căutarea unei treceri către Pacific în octombrie 1520. Trei zile mai târziu, au găsit un golf care i-a condus în cele din urmă către o strâmtoare, cunoscută acum sub numele de Strâmtoarea Magellan, care le-a permis trecerea către Pacific. În timp ce explora strâmtoarea, una dintre cele patru nave rămase, San Antonio, a părăsit flota, întorcându-se spre est, în Spania. Flota a ajuns în Pacific până la sfârșitul lunii noiembrie 1520. Pe baza înțelegerii incomplete a geografiei lumii la acea vreme, Magellan se aștepta la o scurtă călătorie în Asia, care poate dura doar trei sau patru zile. De fapt, traversarea Pacificului a durat trei luni și douăzeci de zile. Călătoria lungă le-a epuizat rezerva de hrană și apă și în jur de 30 de bărbați au murit, majoritatea de scorbut. Magellan însuși a rămas sănătos, poate din cauza rezervei personale de gutui conservate.

La 6 martie 1521, flota epuizată a ajuns la uscat pe insula Guam și a fost întâmpinată de oameni nativi Chamorro care au venit la bordul navelor și au luat obiecte precum tachelaj, cuțite și o barcă a navei. Poate că oamenii Chamorro au crezut că participă la un schimb comercial (deoarece dăduseră deja flotei niște provizii), dar echipajul a interpretat acțiunile lor ca un furt. Magellan a trimis un grup de raid la mal pentru a riposta, ucigând mai mulți bărbați Chamorro, incendiându-le casele și recuperând bunurile „furate”

Pe 16 martie, flota a ajuns în Filipine , unde avea să rămână timp de o lună și jumătate. Magellan s-a împrietenit cu liderii locali de pe insula Limasawa și, pe 31 martie, a ținut prima Liturghie în Filipine, plantând o cruce pe cel mai înalt deal al insulei. Magellan a început să convertească localnicii la creștinism . Majoritatea au acceptat noua religie cu ușurință, dar insula Mactan a rezistat.

Pe 27 aprilie, Magellan și membrii echipajului său au încercat să-i supune pe băștinașii Mactan cu forța, dar în bătălia care a urmat, europenii au fost copleșiți, iar Magellan a fost ucis de Lapulapu, un șef indigen din Mactan.

După moartea sa, Magellan a fost succedat inițial de co-comandanti Juan Serrano și Duarte Barbosa (cu o serie de alți ofițeri conducând ulterior). Flota a părăsit Filipine (în urma unei trădări sângeroase a fostului aliat Rajah Humabon) și, în cele din urmă, și-a făcut drum spre Moluca în noiembrie 1521. Încărcați cu mirodenii, au încercat să plece spre Spania în decembrie, dar au descoperit că doar unul dintre ei rămase. două nave, Victoria, era în stare de navigație.

Victoria a pornit pe drumul Oceanului Indian spre casă pe 21 decembrie 1521, comandat de Juan Sebastián Elcano. Până la 6 mai 1522, Victoria a rotunjit Capul Bunei Speranțe, cu doar orez pentru rații.

Douăzeci de membri ai echipajului au murit de foame până la 9 iulie 1522, când Elcano a intrat în Capul Verde portughez pentru provizii. Echipajul a fost surprins să afle că data era de fapt 10 iulie 1522, deoarece înregistraseră fiecare zi a călătoriei de trei ani fără omisiune. Nu au avut probleme la început să facă achiziții, folosind povestea de pe coperta că se întorceau în Spania din America. Cu toate acestea, portughezul a reținut 13 membri ai echipajului după ce a descoperit că Victoria transporta mirodenii din Indiile de Est. Victoria a reușit să scape cu încărcătura sa de 26 de tone de condimente (cuișoare și scorțișoară).

La 6 septembrie 1522, Elcano și echipajul rămas din călătoria lui Magellan au sosit la Sanlúcar de Barrameda, în Spania, la bordul Victoria, la aproape exact trei ani după ce au plecat. Apoi au navigat în sus, spre Sevilla, iar de acolo pe uscat la Valladolid, unde s-au prezentat în fața împăratului. Când Victoria, singura navă supraviețuitoare și cea mai mică caracă din flotă, s-a întors în portul de plecare după ce a finalizat prima circumnavigare a Pământului, doar 18 oameni din cei 270 de oameni inițiali erau la bord. Pe lângă europenii care se întorceau, Victoria avea la bord trei molucani care au urcat la bord la Tidore.

Magellan a ajuns să fie renumit pentru abilitățile și tenacitatea sa de navigație. Prima circumnavigare a fost numită „cea mai mare călătorie pe mare din Epoca Descoperirilor” și chiar „cea mai importantă călătorie maritimă întreprinsă vreodată”. Aprecierea realizărilor lui Magellan poate să fi fost sporită de-a lungul timpului de eșecul expedițiilor ulterioare care au încercat să-și refacă traseul, începând cu expediția Loaísa din 1525 (care îl prezenta pe Juan Sebastián Elcano ca comandant secund). Următoarea expediție pentru a finaliza cu succes o circumnavigare, condusă de Francis Drake, nu avea să aibă loc decât în ​​1580, la 58 de ani după întoarcerea Victoria.

Magellan a numit Oceanul Pacific (care a fost adesea numit și Marea Magellan în onoarea sa până în secolul al XVIII-lea) și își împrumută numele strâmtorii Magellan.

Chiar dacă Magellan nu a supraviețuit călătoriei, a primit mai multă recunoaștere pentru expediție decât a primit-o Elcano, deoarece Magellan a fost cel care a început-o, Portugalia dorea să recunoască un explorator portughez, iar Spania se temea de naționalismul basc.