Cavalerii Sf. Ioan, sau Cavalerii Spitalieri , capturaseră Rodos la începutul secolului al XIV-lea, după pierderea în 1291 a Acre, ultimul bastion al cruciatilor din Palestina. Din Rodos, au devenit o parte activă a comerțului din Marea Egee și uneori au hărțuit navele turcești în Levant pentru a-și asigura controlul asupra estului Mediteranei. Un prim efort al otomanilor de a captura insula a fost respins de Ordin în 1480, dar prezența continuă a cavalerilor chiar în largul coastei de sud a Anatoliei a fost un obstacol major în calea expansiunii otomane. Un cutremur a zguduit insula în 1481.
După asediu și cutremur, cetatea a fost întărită foarte mult împotriva artileriei, conform noii școli de urme italiene. În sectoarele cele mai expuse orientate spre pământ, îmbunătățirile au inclus o îngroșare a zidului principal, dublarea lățimii șanțului uscat, cuplată cu transformarea vechiului contrascarp în lucrări masive (tenailles), construcția de bastionuri în jurul majorității turnurilor. , iar caponierii înfilând șanțul. Porțile au fost reduse ca număr, iar vechile parapeți de crenel au fost înlocuite cu altele înclinate, potrivite pentru luptele de artilerie. [4] O echipă de zidari, muncitori și sclavi a făcut lucrările de construcție, sclavii musulmani fiind însărcinați cu cea mai grea muncă. [4]
În 1521, Philippe Villiers de L'Isle-Adam a fost ales Mare Maestru al Ordinului. Așteptându-se la un nou atac otoman asupra Rodosului, el a continuat să întărească fortificațiile orașului și a chemat cavalerii Ordinului din alte părți din Europa să vină în apărarea insulei. Restul Europei a ignorat cererea lui de asistență, dar Sir John Rawson, Priorul Casei Irlandeze a Ordinului, a venit singur. Orașul era protejat de două și, pe alocuri trei, inele de ziduri de piatră și câteva bastioane mari. Apărarea a fost repartizată pe secțiuni diferitelor limbi. Intrarea în port era blocată de un lanț greu de fier, în spatele căruia era ancorată flota Ordinului.