În 603, Papa Grigore I l-a însărcinat pe starețul Ravennate Probus, care anterior a fost emisarul lui Grigore la curtea lombardă, să construiască un spital în Ierusalim pentru a trata și îngriji pelerinii creștini în Țara Sfântă. În 800, împăratul Carol cel Mare a mărit spitalul lui Probus și i-a adăugat o bibliotecă. Aproximativ 200 de ani mai târziu, în 1009, califul fatimid al-Hakim bi-Amr Allah a distrus spitalul și alte trei mii de clădiri din Ierusalim. În 1023, negustorii din Amalfi și Salerno din Italia au primit permisiunea de la califul Ali az-Zahir să reconstruiască spitalul din Ierusalim. Spitalul era deservit de Ordinul Sfântul Benedict, construit pe locul mănăstirii Sfântul Ioan Botezătorul, și a primit pelerini creștini care călătoreau pentru a vizita locurile sfinte creștine.

Prin urmare, se credea că Spitalul Sfântului Ioan a fost fondat cu puțin timp înainte de 1070 la Ierusalim, ca o dependență a casei benedictine a Bisericii Sfânta Maria a Latinilor. Negustorii amalfieni fondatori au dedicat acest ospiciu Sfântului Ioan Botezătorul, reflectând Bazilica Crucifixului din Amalfi, anterioară secolului al VI-lea, dedicată Adormirii Maicii Domnului. La scurt timp după aceea, un al doilea ospiciu pentru femei a fost fondat și dedicat Sfintei Maria Magdalena. Spitalul, din districtul Muristan din Ierusalim, urma să ofere îngrijire pelerinilor bolnavi, săraci sau răniți în Țara Sfântă.

Ordinul monahal spitalicesc a fost creat în urma primei cruciade de către Fericitul Gerard de Martigues al cărui rol de fondator a fost confirmat de bula papală Pie postulatio voluntatis emisă de Papa Pascal al II-lea în 1113. Gerard a dobândit teritoriu și venituri pentru ordinul său în întregul Regat al Ierusalimului și dincolo. Sub succesorul său, Raymond du Puy, hospiciul original a fost extins la o infirmerie lângă Biserica Sfântului Mormânt din Ierusalim. Inițial, grupul a îngrijit pelerinii din Ierusalim, dar ordinul s-a extins curând pentru a oferi pelerinii o escortă armată înainte de a deveni în cele din urmă o forță militară semnificativă. Astfel Ordinul Sfântului Ioan a devenit imperceptibil militarist, fără a-și pierde caracterul caritabil.

Raymond du Puy, care i-a succedat lui Gerard ca stăpân al spitalului în 1118, a organizat o miliție din membrii ordinului, împărțind ordinul în trei rânduri: cavaleri, bărbați de arme și capelani. Raymond i-a oferit serviciul trupelor sale lui Baldwin al II-lea al Ierusalimului, iar ordinul din acest moment a participat la cruciade ca ordin militar, remarcându-se în special în Asediul lui Ascalon din 1153.

După succesul primei cruciade în capturarea Ierusalimului în 1099, mulți cruciați și-au donat noua proprietate din Levant Spitalului Sfântul Ioan. Donațiile timpurii au fost în noul Regat al Ierusalimului, dar de-a lungul timpului ordinul și-a extins proprietățile la statele cruciate din județul Tripoli și Principatul Antiohia. Dovezile sugerează că în anii 1130 ordinul a devenit militarizat când Fulk, regele Ierusalimului, a acordat ordinului castelul nou construit de la Beth Gibelin în 1136. O bula papală între 1139 și 1143 poate indica ordinul care angajează oameni pentru apărarea pelerinilor. Au existat și alte ordine militare, cum ar fi Cavalerii Templieri , care oferă protecție pelerinilor.

Între 1142 și 1144 Raymond al II-lea, contele de Tripoli, a acordat ordinului proprietăți în comitat. Potrivit istoricului Jonathan Riley-Smith, spitalele au stabilit efectiv un „palatinat” în Tripoli. Proprietatea includea castele cu care era de așteptat ca spitalele să apere Tripoli . Împreună cu Krak des Chevaliers, spitalerilor li s-au dat alte patru castele de-a lungul granițelor statului, ceea ce a permis ordinului să domine zona. Acordul ordinului cu Raimond al II-lea prevedea că, dacă nu însoțea cavalerii ordinului în campanie, prada aparținea în întregime ordinului, iar dacă era prezent, aceasta era împărțită în mod egal între conte și ordin. Mai mult, Raymond al II-lea nu a putut să facă pace cu musulmanii fără permisiunea Ospitalierilor. Hospitalierii au făcut din Krak des Chevaliers un centru de administrație pentru noua lor proprietate, întreprinzând lucrări la castel care ar face din acesta una dintre cele mai elaborate fortificații cruciate din Levant.

Când a început cea de-a doua Cruciadă în 1147, ospitalierii erau o forță majoră în regat, iar importanța politică a Marelui Maestru creștea. În iunie 1148, la Consiliul de la Acre, Raymond du Puy a fost printre prinții care au luat decizia de a întreprinde asediul Damascului. Vina pentru pierderea dezastruoasă rezultată a fost pusă pe templieri , nu pe spitalieri. În Țara Sfântă, influența Ospitalierilor a devenit preponderentă cu un rol decisiv luat în operațiunile militare datorită guvernării lui Raymond.

Magisteriul lui Jobert sa încheiat cu moartea sa în 1177, iar Roger de Moulins l-a succedat ca Mare Maestru. La acea vreme, ospitalierii formau una dintre cele mai puternice organizații militare ale regatului, divergând de misiunea de origine a Ordinului. Printre primele acțiuni ale lui Roger a fost acela de a-l îndemna pe Baldwin al IV-lea al Ierusalimului să continue să pornească în mod energic războiul împotriva lui Saladin și, în noiembrie 1177, a participat la bătălia de la Montgisard, câștigând o victorie împotriva ayubiților. Papa Alexandru al III-lea i-a chemat înapoi la respectarea domniei lui Raymond du Puy între 1178 și 1180, emitând o bula care le interzicea să ia armele dacă nu erau atacați și îi îndemna să nu abandoneze grija celor bolnavi și aflați în sărăcie. Alexandru al III-lea l-a convins pe Roger să încheie un armistițiu în 1179 cu templierul Odo de St Amand, pe atunci Mare Maestru, și el veteran al Montgisardului.

În 1186, Bertrand Mazoir l-a vândut pe Margat spitalicești, deoarece era prea scump pentru ca familia Mazoir să o întrețină. După câteva reconstrucție și extindere de către spitalieri, a devenit cartierul lor general în Siria. Sub controlul spitalicesc, cele paisprezece turnuri ale sale erau considerate a fi inexpugnabile.

Multe dintre fortificațiile creștine mai substanțiale din Țara Sfântă au fost construite de templieri și de spitalieri. La înălțimea Regatului Ierusalimului, ospitalierii dețineau șapte forturi mari și alte 140 de moșii în zonă. Proprietatea Ordinului era împărțită în priorate, subdivizată în bailiwickuri, care la rândul lor erau împărțite în comandarii.

Bătălia de la Hattin din 1187 a fost o înfrângere dezastruoasă pentru cruciați: Guy de Lusignan, regele Ierusalimului, a fost capturat, la fel ca și Adevărata Cruce, o relicvă descoperită în timpul primei cruciade . Ulterior, Saladin a ordonat executarea cavalerilor templieri și spitaliști capturați, așa a fost importanța celor două ordine în apărarea statelor cruciate. După bătălie, castelele spitalicești din Belmont, Belvoir și Bethgibelin au căzut în mâinile armatelor musulmane. În urma acestor pierderi, Ordinul și-a concentrat atenția asupra castelelor sale din Tripoli. În mai 1188, Saladin a condus o armată pentru a ataca Krak des Chevaliers, dar, văzând castelul, a decis că era prea bine apărat și a mărșăluit în schimb spre castelul spitalicesc din Margat, pe care nici el nu a reușit să-l captureze.

La sfârșitul anului 1189, Armengol de Aspa a abdicat și un nou Mare Maestru nu a fost ales până când Garnier de Nablus a fost ales în 1190. Garnier fusese grav rănit la Hattin în 1187, dar a reușit să ajungă la Ascalon și s-a recuperat din rănile sale. El a fost la Paris în acea perioadă, așteptând ca Richard I al Angliei să plece în a treia cruciada . A ajuns la Messina pe 23 septembrie, unde i-a întâlnit pe Philippe Auguste și Robert al IV-lea de Sablé, care va fi în curând Mare Maestru al Templierilor .

Garnier a părăsit Messina la 10 aprilie 1191 cu flota lui Richard, care a ancorat apoi la 1 mai în portul Lemesos. Richard a supus insula pe 11 mai, în ciuda medierii lui Garnier. Ei au pornit din nou pe 5 iunie și au ajuns în Acre, sub controlul Ayyubid din 1187. Acolo l-au găsit pe Philippe Auguste conducând asediul Acre, o încercare de doi ani de a-i îndepărta pe musulmani. În cele din urmă, asediatorii au luat puterea și, sub ochii neputincioși ai lui Saladin, apărătorii musulmani au capitulat la 12 iulie 1191.

Pe 22 august 1191, Richard a călătorit spre sud, până la Arsuf. Templierii formau avangarda, iar spitalierii din ariergarda. Richard a călătorit cu o forță de elită gata să intervină acolo unde era necesar. Ospitalierii au fost atacați pe 7 septembrie, la începutul bătăliei de la Arsuf. Situati în spatele coloanei militare, cavalerii lui Garnier au fost supuși unei presiuni puternice din partea musulmanilor și el a călărit înainte pentru a-l convinge pe Richard să atace, ceea ce a refuzat. În cele din urmă, Garnier și un alt cavaler au atacat înainte și li s-au alăturat curând restul forței spitalicești. Richard, în ciuda faptului că ordinele lui nu fuseseră respectate, a făcut semn pentru o încărcare completă. Acest lucru l-a prins pe inamicul într-un moment vulnerabil, iar rândurile lor au fost sparte. Garnier a jucat astfel un rol important în câștigarea bătăliei, deși contravin ordinelor lui Richard.

Guérin de Montaigu a fost ales Mare Maestru în vara anului 1207. El a fost descris drept „figura unuia dintre cei mai mari maeștri de care Spitalul are motive să fie mândru”. Se crede că este fratele lui Pierre de Montaigu, care a slujit ca Mare Maestru Templier între 1218 și 1232. La fel ca cei doi predecesori ai săi, Montaigu s-a trezit implicat în afacerile Antiohiei în Războiul de Succesiune din Antiohia, început odată cu deschiderea testamentul lui Bohémond al III-lea al Antiohiei. Testamentul l-a îndrumat ca succesor pe nepotul său Raymond-Roupen. Bohémond al IV-lea al Antiohiei, al doilea fiu al lui Bohémond al III-lea și conte de Tripoli, nu a acceptat acest testament. Leon I al Armeniei, ca stră-unchi matern, a luat partea lui Raymond-Roupen. Totuși, fără să aștepte moartea tatălui său, Bohémond al IV-lea luase stăpânire pe principat. Templierii s-au aliniat cu burghezia din Antiohia și cu az-Zahir Ghazi, sultanul Ayyubid din Alep, în timp ce ospitalierii s-au alăturat cu Raymond-Roupen și cu regele Armeniei .

Când de Montaigu i-a preluat pe spitalieri, nimic nu se schimbase. Leon I al Armeniei se făcuse stăpân al Antiohiei și restabilise acolo nepotul său. Dar a fost de scurtă durată și, întrucât contele de Tripoli a rămas stăpânul orașului. Leon I și-a susținut pretențiile confiscând proprietatea templierilor din Cilicia, ruinând comerțul Antiohiei prin raiduri și chiar riscând excomunicarea în 1210–1213. S-a ajuns la o înțelegere între rege și templieri, iar excomunicarea a fost revocată. La 14 februarie 1216, Antiohia a fost pusă în mâinile lui Leon I și ale nepotului său Raymond-Roupen. Nobilimea antioheană a permis întoarcerea lui Bohémond al IV-lea și evadarea lui Raymon-Roupen, care mai târziu a murit în 1222.

Bohémond al IV-lea și-a răzbunat pe spitaliști, luându-le înapoi castelul din Antiohia, iar posesiunile lor din Tripoli au fost subminate. Honorius al III-lea a mijlocit în favoarea lor în 1225 și 1226, iar succesorul său Grigore al IX-lea l-a excomunicat pe Bohémond al IV-lea în 1230. El l-a autorizat pe Gerald de Lausanne, patriarhul latin al Ierusalimului, să ridice interdicția dacă Bohémond a fost de acord să facă pace cu ospitalierii. Prin medierea lui Gerald și a Ibelinilor, Bohemond și ospitalierii au fost de acord cu un tratat care a fost semnat la 26 octombrie 1231. Bohémond a confirmat dreptul ospitalierilor de a deține Jabala și o fortăreață din apropiere și le-a acordat fiefe de bani atât în ​​Tripoli, cât și în Antiohia. Ospitalierii au renuntat la privilegiile pe care le acordase Raymond-Roupen. În scurt timp, Gerald de Lausanne a ridicat excomunicarea și a trimis tratatul la Roma pentru a fi confirmat de Sfântul Scaun.

În 1244, Ayyubiții au permis Khwarazmienilor, al căror imperiu fusese distrus de mongoli în 1231, să atace orașul. Templierii au început să fortifice orașul Ierusalim în 1244, când a avut loc invazia Khwarezmia, o forță convocată de as-Salih Ayyub, sultanulEgiptului . Au pus mâna pe Tiberiade, Safed și Tripoli și au început asediul Ierusalimului la 15 iulie 1244. Din cauza acordului dintre Frederic al II-lea și al-Kamil, zidurile au fost fortificate inadecvat și nu au putut rezista atacului. Patriarhul Ierusalimului Robert de Nantes și liderii templierilor și ai spitalilor au venit să sprijine locuitorii orașului și i-au respins inițial pe atacatori. Castellanul imperial și Marele Comandant al Spitalului și-au pierdut viața în luptă, dar niciun ajutor din partea francilor nu venea.

Orașul a căzut rapid. Khwarazmienii au jefuit Cartierul Armenesc, unde au decimat populația creștină și i-au alungat pe evrei. În plus, au jefuit mormintele regilor Ierusalimului în Biserica Sfântului Mormânt și le-au săpat oasele, în care mormintele lui Baldwin I și ale lui Godfrey de Bouillon au devenit cenotafe. Pe 23 august, Turnul lui David s-a predat forțelor Khwarazmian, aproximativ 6.000 de bărbați, femei și copii creștini au mărșăluit din Ierusalim. Cavalerii Ospitalici și Templieri și-au mutat sediul în orașul Acre.

După căderea Ierusalimului, s-a adunat o forță combinată, constând din templieri , spitalieri și cavaleri teutoni , alăturându-se unei armate musulmane de sirieni și transiordanieni sub al-Mansur Ibrahim și an-Nasir Dā'ūd. Această armată a fost pusă sub comanda lui Walter al IV-lea de Brienne și a părăsit Acre, acum cartierul general al Ordinului, și a plecat la 4 octombrie 1244. Au căzut asupra khwarezmienilor și a trupeloregiptene comandate de Baibars, viitorul sultanmameluc al Egiptului, pe 17 octombrie. În bătălia de la La Forbie de lângă Gaza, aliații musulmani ai francilor au renunțat la prima întâlnire cu inamicul, iar creștinii s-au trezit singuri. Luptele inegale s-au încheiat cu un dezastru – 16.000 de bărbați și-au pierdut viața și 800 au fost luați prizonieri, printre ei 325 de cavaleri și 200 de turcopolieri ai Ospitalierilor. Guillaume de Chateauneuf însuși a fost capturat și dus la Cairo. Doar 18 Templieri și 16 Ospitalici au reușit să scape. Victoria Ayyubid rezultată a dus la apelul pentru a șaptea Cruciadă și a marcat prăbușirea puterii creștine în Țara Sfântă.

În 1248, Papa Inocențiu al IV-lea a aprobat o rochie militară standard pentru spitalești care să fie purtată în timpul luptei. În loc de o pelerină închisă deasupra armurii lor (care le restricționa mișcările), ei purtau o haină roșie cu o cruce albă emblemată pe ea.

La 3 martie 1271, armata sultanuluimameluc Baibars a sosit la Krak des Chevaliers. Până la sosirea sultanului, castelul ar fi fost deja blocat de forțele mameluce de câteva zile. Există trei relatări arabe despre asediu; doar unul, cel al lui Ibn Shaddad, a fost al unui contemporan, deși nu era prezent. Țăranii care locuiau în zonă au fugit la castel pentru siguranță și au fost ținuți în secția exterioară. De îndată ce a sosit Baibars, a început să ridice mangonele, arme puternice de asediu pe care le-ar întoarce asupra castelului. Potrivit lui Ibn Shaddad, două zile mai târziu, prima linie de apărare a fost capturată de asediatori; probabil că se referea la o suburbie cu ziduri din afara intrării castelului.

Ploaia a întrerupt asediul, dar pe 21 martie a fost capturată o construcție triunghiulară imediat la sud de Krak des Chevaliers, posibil apărat de o palisadă de lemn. Pe 29 martie, turnul din colțul de sud-vest a fost subminat și s-a prăbușit. Armata lui Baibars a atacat prin breșă și la intrarea în secția exterioară unde s-a întâlnit cu țăranii care căutaseră refugiu în castel.

Deși secția exterioară a căzut și, în acest proces, o mână de garnizoană ucisă, cruciații s-au retras în secția interioară mai formidabilă. După o pauză de zece zile, asediatorii au transmis garnizoanei o scrisoare, presupusă de la Marele Maestru al Cavalerilor Ospitaleri din Tripoli, care le-a acordat permisiunea de a se preda. Deși scrisoarea era un fals, garnizoana a capitulat și sultanul le-a cruțat viețile. Noii proprietari ai castelului au întreprins reparații, concentrate în principal pe secția exterioară. Capela spitalicească a fost transformată într-o moschee și două mihrabs au fost adăugate în interior.

Asediul Acre (numit și căderea lui Acre) a avut loc în 1291 și a dus la pierderea cruciaților controlul asupra Acre în fațamamelucilor . Este considerată una dintre cele mai importante bătălii ale perioadei. Deși mișcarea de cruciade a continuat încă câteva secole, capturarea orașului a marcat sfârșitul altor cruciade către Levant. Când a căzut Acre, cruciații și-au pierdut ultimul bastion important al Regatului cruciat al Ierusalimului. Ei încă mențineau o fortăreață în orașul de nord Tartus (azi în nord-vestul Siriei), s-au angajat în unele raiduri de coastă și au încercat o incursiune din micuța insulă Ruad, dar când au pierdut-o și pe aceasta în 1302 în asediul lui Ruad, cruciații nu mai controlau nicio parte a Țării Sfinte.

După Acre, Cavalerii Ospitalici au căutat refugiu în Regatul Ciprului.

Ospitalierii s-au mutat în Regatul Cipru după căderea lui Acre. Refugiându-se în Limassol, la Castelul Kolossi, Jean de Villiers a ținut un Capitol General al Ordinului la 6 octombrie 1292. El a vrut să-i pună pe spitalieri în situația de a recuceri Țara Sfântă. S-a pregătit pentru apărarea Ciprului și protecția Armeniei, ambele fiind amenințate demameluci . Încurcat în politica cipriotă, de Villaret și-a făcut un plan de a dobândi un nou domeniu temporal, insula Rodos, pe atunci parte a Imperiului Bizantin.

După pierderea lui Acre, echilibrul de putere din Țara Sfântă între creștini și mameluci a fost clar în favoarea acestora din urmă, care au continuat să avanseze. Cu toate acestea, creștinii puteau conta pe mongolii din Persia conduși de Mahmud Ghazan Khan, al căror expansionism i-a împins să râvnească ținuturile mameluce. Armata sa a luat Alep și acolo i s-a alăturat vasalul său Hethum al II-lea al Armeniei , ale cărui forțe au inclus câțiva templieri și ospitalieri, toți au participat la restul ofensivei. Mongolii și aliații lor i-au învins pe mameluci în a treia bătălie de la Homsin decembrie 1299. Hanul a trimis un ambasador la Nicosia pentru a stabili o alianță. Henric al II-lea al Ciprului, Hethum al II-lea și Marele Maestru templier Jacques de Molay au decis să-l escorteze la papă pentru a sprijini ideea unei alianțe, care a devenit efectivă în 1300.

Regele Ciprului a trimis o armată în Armenia însoțită de 300 de cavaleri ai celor două Ordine conduse personal de Marii Maeștri. Aceștia au luat cu asalt insula Ruad, lângă coasta siriană, cu scopul de a o transforma într-o bază pentru viitoarele lor operațiuni. Apoi au luat orașul-port Tortosa, au jefuit regiunea, au capturat mulți musulmani și i-au vândut ca sclavi în Armenia în așteptarea sosirii mongolilor, dar acest lucru a dus doar la căderea Ruadului, ultima bătălie pentru Țara Sfântă.

Când ospitalierii s-au retras în Cipru, insula a fost condusă de regele titular al Ierusalimului, Henric al II-lea al Ciprului. Nu era decât încântat că o organizație la fel de puternică precum Ordinul ar putea concura cu el pentru suveranitatea insulei sale mici și, probabil, l-a pus pe Guillaume de Villaret pe calea cuceririi insulei Rodos.

Potrivit lui Gérard de Monréal, de îndată ce a fost ales Mare Maestru al Cavalerilor Ospitalieri în 1305, Foulques de Villaret a plănuit cucerirea Rodosului, care să-i asigure o libertate de acțiune pe care nu o putea avea atâta timp cât Ordinul va rămâne. asupra Ciprului și ar oferi o nouă bază pentru război împotriva turcilor.

Rodos era o țintă atractivă: o insulă fertilă, situată strategic în largul coastei de sud-vest a Asiei Mici, pe căile comerciale către Constantinopol sau Alexandria și Levantul. Insula era o posesiune bizantină, dar Imperiul din ce în ce mai slab nu a putut să-și protejeze posesiunile insulare, așa cum a demonstrat prinderea Chiosului în 1304 de către genovezul Benedetto Zaccaria, care și-a asigurat recunoașterea posesiei sale de la împăratul Andronikos al II-lea Paleolog (r. 1282–1328), și activitățile concurente ale genovezilor și venețienilor în zona Dodecanezului.

Cucerirea spitalicească a Rodosului a avut loc în 1306–1310. Cavalerii Spitalieri, conduși de Marele Maestru Foulques de Villaret, au debarcat pe insulă în vara anului 1306 și au cucerit rapid cea mai mare parte a acesteia, cu excepția orașului Rodos, care a rămas în mâinile bizantine. Împăratul Andronikos al II-lea Paleologo a trimis întăriri, care au permis orașului să respingă atacurile inițiale ale spitalelor și să persevereze până când a fost capturat la 15 august 1310. Ospitalierii și-au transferat baza pe insulă, care a devenit centrul activităților lor până când a fost cucerită de către Imperiul Otoman în 1522.

În timpul cruciadei Smyrniote din 1344, la 28 octombrie, forțele combinate ale Cavalerilor Ospitaleri din Rodos, Republica Veneția , Statele Papale și Regatul Cipru, au capturat atât portul, cât și orașul de la turci, pe care le-au ținut aproape aproape. 60 de ani; cetatea a căzut în 1348, odată cu moartea guvernatorului Umur Baha ad-Din Ghazi.

În 1402, Tamerlan a luat cu asalt orașul și a masacrat aproape toți locuitorii. Cucerirea lui Timur a fost doar temporară, dar Smirna a fost recuperată de turci sub dinastia Aydin, după care a devenit otomană , când otomanii au preluat pământurile Aydın după 1425.

Confruntați cu sultanatul otoman , acum ferm înființat, cavalerii spitalicești, al căror cartier general se afla pe insula Rodos, aveau nevoie de o altă fortăreață pe continent. Marele Maestru Philibert de Naillac (1396–1421) a identificat un loc potrivit vizavi de insula Kos, unde un castel fusese deja construit de Ordin. Locația sa a fost locul unei fortificații în timpurile dorice (1110 î.Hr.), precum și al unui mic castel selgiucizi în secolul al XI-lea.

Construcția castelului a început în 1404 sub supravegherea arhitectului cavaler german Heinrich Schlegelholt. Muncitorilor din construcții li sa garantat o rezervație în rai printr-un decret papal din 1409. Ei au folosit piatră vulcanică verde pătrată, coloane de marmură și reliefuri din Mausoleul din Halicarnas din apropiere pentru a fortifica castelul.

Castelul a fost atacat odată cu ascensiunea Imperiului Otoman, mai întâi după căderea Constantinopolului în 1453 și din nou în 1480 de sultanul Mehmed al II-lea . Atacurile au fost respinse de Cavalerii Sf. Ioan. Când cavalerii au decis să fortifice castelul în 1494, au folosit din nou pietrele din Mausoleu. Zidurile care dau spre continent au fost îngroșate pentru a rezista puterii distructive tot mai mari a tunului. Zidurile îndreptate spre mare erau mai puțin groase, deoarece Ordinul nu avea de ce să se teamă de un atac pe mare din cauza flotei sale navale puternice. Marele Maestru Fabrizio del Carretto (1513–21) a construit un bastion rotund pentru a consolida partea terestră a cetății.

În ciuda fortificațiilor lor extinse, turnurile cruciaților nu se potriveau forțelor lui Süleyman Magnificul, care i-au învins pe cavaleri în 1523. Sub stăpânirea otomană, importanța castelului a scăzut, iar în 1895 a fost transformat într-o închisoare.

Pe Rhodos, spitalerii, denumiți până atunci și Cavalerii din Rhodos, au fost forțați să devină o forță mai militarizată, luptând în special cu pirații din Barbare. Ei au rezistat la două invazii în secolul al XV-lea, una a sultanuluiEgiptului în 1444 și alta a sultanului otoman Mehmed Cuceritorul în 1480 care, după ce a cucerit Constantinopolul și a învins Imperiul Bizantin în 1453, a făcut din cavaleri o țintă prioritară.

În 1522, a sosit un tip complet nou de forță: 400 de nave sub comanda sultanului Suleiman Magnificul au livrat 100.000 de oameni pe insulă (200.000 în alte surse). Împotriva acestei forțe, cavalerii, sub conducerea Marelui Maestru Philippe Villiers de L'Isle-Adam, aveau aproximativ 7.000 de oameni de arme și fortificațiile lor. Asediul a durat șase luni, la sfârșitul cărora ospitalierii învinși supraviețuitori li sa permis să se retragă în Sicilia. În ciuda înfrângerii, atât creștinii, cât și musulmanii par să fi considerat conduita lui Phillipe Villiers de L'Isle-Adam ca fiind extrem de curajoasă, iar Marele Maestru a fost proclamat Apărător al Credinței de către Papa Adrian al VI-lea.

În 1530, după șapte ani de mutare dintr-un loc în altul în Europa, Papa Clement al VII-lea – el însuși Cavaler – a ajuns la o înțelegere cu Carol al V-lea, împăratul Sfântului Roman, și rege alSpaniei și al Siciliei, pentru a oferi cavalerilor locuințe permanente pe Malta, Gozo și portul nord-african Tripoli în feud perpetuu în schimbul unei taxe anuale pentru un singur șoim maltez (Omagiu șoimului maltez), pe care urmau să o trimită de Ziua Tuturor sufletelor reprezentantului regelui, viceregele Siciliei. .În 1548, Carol al V-lea a ridicat Heitersheim, cartierul general al ospitalierilor din Germania, în Principatul Heitersheim, făcând din Marele Prior al Germaniei un prinț al Sfântului Imperiu Roman cu scaun și vot în Reichstag.

Tripoli, astăzi capitala Libiei, a fost condusă de cavalerii spitalicești între 1530 și 1551. Orașul a fost sub stăpânire spaniolă timp de două decenii înainte de a fi acordat ca fief ospitalierilor în 1530 împreună cu insulele Malta și Gozo. . Ospitalierilor le era greu să controleze atât orașul, cât și insulele și, uneori, au propus fie să-și mute sediul la Tripoli, fie să abandoneze și să distrugă orașul. Stăpânirea spitalicească asupra Tripoli s-a încheiat în 1551, când orașul a fost capturat de Imperiul Otoman în urma unui asediu.

În timp ce se aflau în Malta, Ordinul și marina sa au participat la o serie de bătălii navale împotriva Marinei Otomane sau a piraților din Barbare. Ordinul a trimis o carană și patru galere pentru a sprijini Imperiul Spaniol și aliații săi în cucerirea Tunisului în 1535. De asemenea, a participat la Bătălia de la Preveza (1538), expediția de la Alger (1541) și Bătălia de la Djerba (1560), în care otomanii au fost învingători asupra forţelor creştine.

Patru galere ale Ordinului, Santa Fè, San Michele, San Filippo și San Claudio, s-au răsturnat într-o tornadă în Marele Port în 1555. Au fost înlocuite cu fonduri trimise din Spania, Statele Papale, Franța și Priorul St. Giles. . O galeră a fost construită pe cheltuiala Marelui Maestru Claude de la Sengle.

Când orașul Valletta a început să fie construit în anii 1560, existau planuri de a construi un arsenal și mandracchio pentru marina Ordinului. Arsenalul nu a fost niciodată construit și, în timp ce au început lucrările la mandracchio, acesta s-a oprit și zona a devenit o mahala cunoscută sub numele de Manderaggio. În cele din urmă, la Birgu a fost construit un arsenal în 1597. Un doc a fost construit în șanțul din Valletta în 1654, dar s-a închis în 1685.

Chiar dacă a supraviețuit pe Malta, Ordinul și-a pierdut multe dintre posesiunile sale europene în timpul Reformei Protestante. Proprietatea filialei engleze a fost confiscată în 1540. Bailiajul german din Brandenburg a devenit luteran în 1577, apoi mai în linii mari evanghelic, dar a continuat să-și plătească contribuția financiară Ordinului până în 1812, când protectorul Ordinului din Prusia, regele Frederick. William III, a transformat-o într-un ordin de merit.

Marele Asediu al Maltei a avut loc în 1565 când Imperiul Otoman a încercat să cucerească insula Malta, deținută atunci de Cavalerii Ospitalieri. Asediul a durat aproape patru luni, de la 18 mai până la 11 septembrie 1565.

Cavalerii Spitalieri aveau sediul în Malta din 1530, după ce au fost alungați din Rodos, tot de otomani, în 1522, în urma asediului Rodosului. Otomanii au încercat pentru prima dată să cucerească Malta în 1551, dar nu au reușit. În 1565, Suleiman Magnificul, sultanul otoman, a făcut o a doua încercare de a lua Malta. Cavalerii, care erau în jur de 500 împreună cu aproximativ 6.000 de soldați de infanterie, au rezistat asediului și au respins invadatorii. Această victorie a devenit unul dintre cele mai celebrate evenimente ale Europei secolului al XVI-lea, până la punctul în care Voltaire a spus: „Nimic nu este mai cunoscut decât asediul Maltei”. Fără îndoială, a contribuit la eventuala erodare a percepției europene a invincibilității otomane, deși Mediterana a continuat să fie disputată între coalițiile creștine și turcii musulmani timp de mulți ani.

Asediul a fost punctul culminant al unei lupte crescânde între alianțele creștine și Imperiul Islamic Otoman pentru controlul Mediteranei, un concurs care a inclus atacul turcesc asupra Maltei în 1551, distrugerea otomană a unei flote creștine aliate în bătălia de la Djerba din 1560 și înfrângerea decisivă otomană în bătălia de la Lepanto din 1571.

După mutarea cavalerilor în Malta, ei se treziseră lipsiți de rațiunea lor inițială de existență: asistența și aderarea la cruciadele din Țara Sfântă era acum imposibilă, din motive de forță militară și financiară, precum și de poziția geografică. Cu veniturile în scădere de la sponsorii europeni care nu mai sunt dispuși să susțină o organizație costisitoare și lipsită de sens, cavalerii s-au îndreptat spre supravegherea Mediteranei de amenințarea crescută a pirateriei, mai ales de amenințarea piraților barbari susținuți de otomani care operează de pe coasta Africii de Nord. Îmbunătățiți spre sfârșitul secolului al XVI-lea de un aer de invincibilitate în urma apărării cu succes a insulei lor în 1565 și agravați de victoria creștină asupra flotei otomane în bătălia de la Lepanto din 1571, cavalerii s-au străduit să protejeze navele comerciale creștine către și din Levant și eliberând sclavii creștini capturați care au stat la baza comerțului și a marinelor piratice ale corsarilor barbari. Acesta a devenit cunoscut sub numele de „corso”.

Autoritățile de pe Malta au recunoscut imediat importanța corsarii pentru economia lor și s-au străduit să o încurajeze, deoarece în ciuda jurământului lor de sărăcie, cavalerilor li s-a acordat capacitatea de a păstra o parte din spoglio, care era premiul în bani și încărcătura câștigate dintr-un nava capturată, împreună cu capacitatea de a-și amenaja propriile galere cu noua lor bogăție.

Marea controversă care a înconjurat corso cavalerilor a fost insistența lor asupra politicii lor de „vista”. Acest lucru a permis Ordinului să oprească și să urce la bord toate navele suspectate că transportau mărfuri turcești și să confisque marfa pentru a fi revândută la Valletta, împreună cu echipajul navei, care era de departe cea mai valoroasă marfă de pe navă. Desigur, multe națiuni pretindeau că sunt victime ale dorinței excesive a cavalerilor de a opri și confisca orice bunuri legate de la distanță de turci. În efortul de a reglementa problema tot mai mare, autoritățile din Malta au înființat o instanță judiciară, Consiglio del Mer, unde căpitanii care se simțeau nedreptățiți își puteau pleda cazul, adesea cu succes. Practica de a elibera licențe de corsari și, prin urmare, avizul de stat, care exista de câțiva ani, a fost strict reglementată, deoarece guvernul insulei a încercat să atragă cavalerii fără scrupule și să liniștească puterile europene și binefăcătorii limitati. Cu toate acestea, aceste eforturi nu au avut succes în totalitate, deoarece Consiglio del Mer a primit numeroase plângeri în jurul anului 1700 cu privire la pirateria malteză în regiune. În cele din urmă, îngăduința excesivă în cursul corsarilor în Marea Mediterană avea să fie căderea cavalerilor în această perioadă particulară a existenței lor, pe măsură ce aceștia s-au transformat de la a servi ca avanpost militar al creștinătății unite la a deveni un alt stat național pe un continent orientat comercial. urmând să fie în curând depășit de națiunile comerciale din Marea Nordului.

Marina spitalicească a participat la o serie de războaie otoman-venețiane în secolul al XVII-lea și începutul secolului al XVIII-lea. O angajament notabilă a fost acțiunea din 28 septembrie 1644, care a dus la izbucnirea războiului cretan. Marina a atins apogeul în anii 1680, în timpul magistraturii lui Gregorio Carafa. În acest moment, șantierul naval din Birgu a fost mărit.

În ultimele trei decenii ale secolului al XVIII-lea, Ordinul a cunoscut un declin constant. Acest lucru a fost rezultatul mai multor factori, inclusiv falimentul care a fost rezultatul domniei generoase a lui Pinto, care a secat finanțele Ordinului. Datorită acestui fapt, Ordinul a devenit nepopular și în rândul maltezilor.

În 1775, în timpul domniei lui Francisco Ximénez de Tejada, a avut loc o revoltă cunoscută sub numele de Ridicarea preoților. Rebelii au reușit să captureze Fortul St Elmo și Saint James Cavalier, dar revolta a fost înăbușită și unii dintre lideri au fost executați, în timp ce alții au fost închiși sau exilați.

În 1792, posesiunile Ordinului din Franța au fost confiscate de stat din cauza Revoluției Franceze, care a dus Ordinul deja falimentat într-o criză financiară și mai mare. Când Napoleon a debarcat în Malta în iunie 1798, cavalerii ar fi putut rezista unui asediu lung, dar au predat insula aproape fără luptă.

În 1798, în timpul expediției lui Napoleon în Egipt , Napoleon a cucerit Malta. Napoleon a cerut de la Marele Maestru Ferdinand von Hompesch zu Bolheim ca navele sale să aibă voie să intre în port și să ia apă și provizii. Marele Maestru a răspuns că doar două nave străine pot fi lăsate să intre în port deodată. Bonaparte, conștient de faptul că o astfel de procedură va dura foarte mult și va lăsa forțele sale vulnerabile în fața amiralului Nelson, a ordonat imediat o fuziune cu tun împotriva Maltei. Soldații francezi au debarcat în Malta în șapte puncte în dimineața zilei de 11 iunie și au atacat. După câteva ore de lupte aprige, maltezii din vest au fost nevoiți să se predea.

Napoleon a deschis negocieri cu capitala fortăreață Valletta. Confruntat cu forțele franceze cu mult superioare și cu pierderea vestului Maltei, Marele Maestru a negociat o capitulare în fața invaziei. Hompesch a părăsit Malta spre Trieste pe 18 iunie. A demisionat din funcția de Mare Maestru la 6 iulie 1799.

Cavalerii au fost dispersați, deși ordinul a continuat să existe într-o formă diminuată și a negociat cu guvernele europene pentru revenirea la putere. Împăratul rus , Paul I, a dat cel mai mare număr de adăpost de cavaleri la Sankt Petersburg, acțiune care a dat naștere tradiției ruse a Cavalerilor Ospitalici și recunoașterii Ordinului în rândul Ordinelor Imperiale Ruse. Cavalerii refugiați din Sankt Petersburg au procedat să-l aleagă pe țarul Paul ca Mare Maestru – un rival al Marelui Maestru von Hompesch până când abdicarea acestuia din urmă l-a lăsat pe Paul ca unic Mare Maestru. Marele Maestru Paul I a creat, pe lângă Marele Priorat Romano-Catolic, un „Mare Priorat rus” de nu mai puțin de 118 Comandări, micșorând restul Ordinului și deschis tuturor creștinilor. Alegerea lui Pavel ca Mare Maestru nu a fost niciodată ratificată în temeiul dreptului canonic romano-catolic, iar el a fost de facto, mai degrabă decât de jure, Marele Maestru al Ordinului.

În 1834, Ordinul, care a devenit cunoscut sub numele de Ordinul Suveran Militar al Maltei, și-a stabilit sediul în fosta sa ambasadă din Roma, unde rămâne până în prezent.

Munca în spital, opera originală a ordinului, a devenit din nou principala sa preocupare. Activitățile spitalicești și de asistență ale Ordinului, întreprinse la scară considerabilă în Primul Război Mondial , s-au intensificat și extins foarte mult în al Doilea Război Mondial sub Marele Maestru Fra' Ludovico Chigi Albani della Rovere (Marele Maestru 1931–1951).