Luís propôs renunciar ao Reino de Nápoles se Clemente destronasse Joana.Após a recusa do papa, Luís partiu para sua segunda campanha napolitana em abril de 1350. Ele suprimiu um motim que ocorreu entre seus mercenários enquanto ele e suas tropas esperavam a chegada de mais tropas em Barletta.Enquanto marchava em direção a Nápoles, ele enfrentou resistência em muitas cidades porque suas vanguardas, que estavam sob o comando de Stephen Lackfi, haviam se tornado notórias por sua crueldade.Durante a campanha, Louis liderou pessoalmente ataques e escalou as muralhas da cidade junto com seus soldados, colocando sua própria vida em perigo.Enquanto sitiava Canosa di Puglia, Luís caiu de uma escada no fosso quando um defensor do forte o atingiu com uma pedra.Ele mergulhou em um rio sem hesitar para salvar um jovem soldado que foi arrastado enquanto explorava um vau sob sua ordem.Uma flecha perfurou a perna esquerda de Louis durante o cerco de Aversa.Após a queda de Aversa para as tropas húngaras em 3 de agosto, a rainha Joanna e seu marido fugiram novamente de Nápoles.No entanto, Louis decidiu retornar à Hungria.Segundo o historiador contemporâneo Matteo Villani, Louis tentou "sair do reino sem perder a face" depois de ficar sem dinheiro e experimentar a resistência da população local.