Durante sua juventude, suas proezas militares lhe renderam o favor de figuras influentes como Nezahualcoyotl e Tlacaelel I, e assim, após a morte de Moctezuma I em 1469, ele foi escolhido para ascender ao trono, para desgosto de seus dois irmãos mais velhos. , Tizoc e Ahuitzotl.Também é importante que a Grande Pedra do Sol, também conhecida como Calendário Asteca, tenha sido esculpida sob sua liderança.No ano de 1475 houve um grande terremoto que destruiu muitas casas em Tenochtitlán.Usando como pretexto o comportamento insultuoso de alguns cidadãos tlatelolcanos, Axayacatl invadiu seu vizinho, matou seu governante, Moquihuix, e o substituiu por um governador militar.Os Tlatelolcans perderam qualquer voz que tinham na formação da política asteca.Axayacatl dedicou amplamente seu reinado de doze anos para consolidar sua reputação militarista: ele liderou campanhas bem-sucedidas contra o vizinho altepetl de Tlatelolco em 1473 (ver Batalha de Tlatelolco) e o Matlatzinca do vale de Toluca em 1474, mas foi finalmente derrotado pelos tarascos de Michoacán em 1476.