Na de Elamitische bezetting van Babylonië kende de regio aanzienlijke politieke verschuivingen, te beginnen met de oprichting door Marduk-kabit-ahheshu van de Dynastie IV van Babylon rond 1155 vGT.Deze dynastie, afkomstig uit Isin, was opmerkelijk omdat het de eerste inheemse Akkadisch sprekende Zuid-Mesopotamische dynastie was die over Babylonië regeerde.Marduk-kabit-ahheshu, pas de tweede inheemse Mesopotamiër na de Assyrische koning Tukulti-Ninurta I die over Babylon regeerde, verdreef met succes de Elamieten en voorkwam een ​​heropleving van de Kassieten.Zijn regering zag ook conflicten met Assyrië, waarbij hij Ekallatum veroverde voordat hij werd verslagen door Ashur-Dan I.Itti-Marduk-balatu, die zijn vader opvolgde in 1138 vGT, weerde Elamitische aanvallen af ​​tijdens zijn achtjarige regering.Zijn pogingen om Assyrië aan te vallen liepen echter uit op een mislukking tegen de nog steeds regerende Assur-Dan I. Ninurta-nadin-shumi, die in 1127 vGT de troon besteeg, begon ook aan militaire campagnes tegen Assyrië.Zijn ambitieuze aanval op de Assyrische stad Arbela eindigde in een nederlaag tegen Ashur-resh-ishi I, die vervolgens een verdrag oplegde dat gunstig was voor Assyrië.Nebukadnezar I (1124–1103 vGT), de meest bekende heerser van deze dynastie, behaalde belangrijke overwinningen op Elam, waarbij hij gebieden en het heilige standbeeld van Marduk heroverde.Ondanks zijn succes tegen Elam kreeg hij te maken met meerdere nederlagen door Ashur-resh-ishi I in pogingen om uit te breiden naar gebieden die voorheen door de Hettieten werden gecontroleerd.De latere jaren van Nebukadnezar I waren gericht op de bouw en versterking van de grenzen van Babylon.Nebukadnezar I werd gevolgd door Enlil-nadin-apli (1103–1100 vGT) en Marduk-nadin-ahhe (1098–1081 vGT), die beiden verwikkeld waren in conflicten met Assyrië.De aanvankelijke successen van Marduk-nadin-ahhe werden overschaduwd door verpletterende nederlagen door Tiglat-Pileser I, wat leidde tot aanzienlijke territoriale verliezen en hongersnood in Babylon.Marduk-shapik-zeri (circa 1072 vGT) slaagde erin een vredesverdrag met Assyrië te ondertekenen, maar zijn opvolger, Kadašman-Buriaš, kreeg te maken met Assyrische vijandigheid, wat resulteerde in Assyrische overheersing tot ongeveer 1050 vGT.Latere Babylonische heersers zoals Marduk-ahhe-eriba en Marduk-zer-X waren in wezen vazallen van Assyrië.Door het verval van het Midden-Assyrische rijk rond 1050 vGT, als gevolg van interne conflicten en externe conflicten, kon Babylonië enige uitstel krijgen van de Assyrische controle.Deze periode zag echter ook de inval van West-Semitische nomadische volkeren, met name Arameeërs en Suteërs, die zich in grote delen van Babylonisch grondgebied vestigden, wat de politieke en militaire kwetsbaarheden van de regio aantoonde.