Pada abad ke-3 CE, orang Parthia pula digantikan oleh dinasti Sassanid, yang memerintah Mesopotamia sehingga pencerobohan Islam abad ke-7.Sassanid menakluki negeri-negeri merdeka Adiabene, Osroene, Hatra dan akhirnya Assur pada abad ke-3.Pada pertengahan abad ke-6 Empayar Parsi di bawah dinasti Sassanid telah dibahagikan oleh Khosrow I kepada empat perempat, di mana bahagian barat, dipanggil Khvārvarān, merangkumi sebahagian besar Iraq moden, dan dibahagikan kepada wilayah Mishān, Asoristān (Assyria), Adiabene dan Media Rendah.Asōristān, Persia Tengah "tanah Assyria", adalah ibu kota Empayar Sasania dan dipanggil Dil-ī Ērānshahr, yang bermaksud "Jantung Iran ".^[46] Kota Ctesiphon berfungsi sebagai ibu kota kedua-dua Empayar Parthia dan Sasania, dan untuk beberapa waktu menjadi bandar terbesar di dunia.^[47] Bahasa utama yang dituturkan oleh orang Asyur ialah Aram Timur yang masih bertahan di kalangan orang Asyur, dengan bahasa Syria tempatan menjadi kenderaan penting untuk Kristian Syria.Asōristān sebahagian besarnya sama dengan Mesopotamia purba.^[48]Terdapat kemasukan besar orang Arab pada zaman Sassanid.Mesopotamia Hulu mula dikenali sebagai Al-Jazirah dalam bahasa Arab (bermaksud "Pulau" merujuk kepada "pulau" di antara sungai Tigris dan Euphrates), dan Mesopotamia Hilir dikenali sebagai ʿIrāq-i ʿArab, yang bermaksud "lereng curam. orang Arab".Istilah Iraq digunakan secara meluas dalam sumber Arab zaman pertengahan untuk kawasan di tengah dan selatan republik moden sebagai istilah geografi dan bukannya istilah politik.Sehingga 602, sempadan padang pasir Empayar Parsi telah dijaga oleh raja-raja Arab Lakhmid Al-Hirah.Pada tahun itu, Shahanshah Khosrow II Aparviz memansuhkan kerajaan Lakhmid dan meletakkan sempadan terbuka kepada pencerobohan nomad.Lebih jauh ke utara, bahagian barat dibatasi oleh Empayar Byzantine .Sempadan lebih kurang mengikut sempadan Syria-Iraq moden dan terus ke utara, melalui antara Nisibis (Nusaybin moden) sebagai kubu sempadan Sassanian dan Dara dan Amida (Diyarbakır moden) yang dipegang oleh Byzantine.