Mulai tahun 1480-an, Ava menghadapi pemberontakan internal dan serangan eksternal terus-menerus dari Negara Bagian Shan, dan mulai terpecah.Pada tahun 1510, Taungoo, yang terletak di sudut tenggara terpencil kerajaan Ava, juga mendeklarasikan kemerdekaan.^[39] Ketika Konfederasi Negara Bagian Shan menaklukkan Ava pada tahun 1527, banyak pengungsi melarikan diri ke tenggara ke Taungoo, sebuah kerajaan kecil yang terkurung daratan dalam damai, dan dikelilingi oleh kerajaan-kerajaan besar yang bermusuhan.Taungoo, dipimpin oleh rajanya yang ambisius Tabinshwehti dan wakil jenderalnya Bayinnaung, kemudian menyatukan kembali kerajaan-kerajaan kecil yang telah ada sejak jatuhnya Kekaisaran Pagan, dan mendirikan kerajaan terbesar dalam sejarah Asia Tenggara.Pertama, kerajaan baru ini mengalahkan Hanthawaddy yang lebih kuat dalam Perang Taungoo–Hanthawaddy (1534–41).Tabinshwehti memindahkan ibu kota ke Bago yang baru direbut pada tahun 1539. Taungoo telah memperluas kekuasaannya hingga Pagan pada tahun 1544 tetapi gagal menaklukkan Arakan pada tahun 1545–47 dan Siam pada tahun 1547–49.Penerus Tabinshwehti, Bayinnaung, melanjutkan kebijakan ekspansi, menaklukkan Ava pada tahun 1555, negara bagian Dekat/Cis-Salween Shan (1557), Lan Na (1558), Manipur (1560), negara bagian Lebih Jauh/Trans-Salween Shan (1562–63), negara bagian Siam (1564, 1569), dan Lan Xang (1565–74), dan menguasai sebagian besar daratan barat dan tengah Asia Tenggara di bawah kekuasaannya.Bayinnaung menerapkan sistem administratif jangka panjang yang mengurangi kekuasaan para pemimpin suku Shan secara turun-temurun, dan menyelaraskan adat istiadat Shan dengan norma-norma dataran rendah.^[40] Namun ia tidak dapat meniru sistem administrasi yang efektif di mana pun di kerajaannya yang sangat luas.Kerajaannya merupakan kumpulan kerajaan-kerajaan sebelumnya yang berdaulat, yang raja-rajanya setia kepadanya, bukan kerajaan Taungoo.Kerajaan yang sangat luas ini, yang disatukan oleh hubungan patron-klien, mengalami kemunduran segera setelah kematiannya pada tahun 1581. Siam memisahkan diri pada tahun 1584 dan berperang dengan Burma hingga tahun 1605. Pada tahun 1597, kerajaan tersebut telah kehilangan semua harta bendanya, termasuk Taungoo, rumah leluhur dinasti tersebut.Pada tahun 1599, pasukan Arakan dibantu oleh tentara bayaran Portugis, dan bersekutu dengan pasukan pemberontak Taungoo, memecat Pegu.Negara ini jatuh ke dalam kekacauan, dengan masing-masing wilayah mengklaim seorang raja.Tentara bayaran Portugis Filipe de Brito e Nicote segera memberontak melawan majikannya dari Arakan, dan mendirikan pemerintahan Portugis yang didukung Goa di Thanlyin pada tahun 1603.Meskipun merupakan masa yang penuh gejolak bagi Myanmar, ekspansi Taungoo meningkatkan jangkauan internasional negara tersebut.Pedagang kaya baru dari Myanmar berdagang sampai ke Rajahnate Cebu di Filipina di mana mereka menjual Gula Burma (śarkarā) dengan emas Cebuano.^[41] Orang Filipina juga memiliki komunitas pedagang di Myanmar, sejarawan William Henry Scott, mengutip naskah Portugis Summa Orientalis, mencatat bahwa Mottama di Burma (Myanmar) memiliki banyak pedagang dari Mindanao, Filipina.^[42] Suku Luco, saingan kelompok Filipina lainnya, suku Mindanao, yang berasal dari pulau Luzon, juga dipekerjakan sebagai tentara bayaran dan tentara untuk Siam (Thailand) dan Burma (Myanmar), di Burma-Siam. Perang, sama halnya dengan Portugis yang juga menjadi tentara bayaran bagi kedua belah pihak.^[43]