Artaxerxes III digantikan oleh Artaxerxes IV Arses, yang sebelum sempat bertindak juga diracuni oleh Bagoas.Bagoas selanjutnya dikatakan telah membunuh tidak hanya semua anak Arses, tapi banyak pangeran lainnya di negeri itu.Bagoas kemudian menempatkan Darius III, keponakan Artaxerxes IV, di atas takhta.Darius III, sebelumnya Satrap Armenia, secara pribadi memaksa Bagoas menelan racun.Pada tahun 334 SM, ketika Darius baru saja berhasil menaklukkanMesir lagi, Alexander dan pasukannya yang tangguh dalam pertempuran menyerbu Asia Kecil.Alexander Agung (Alexander III dari Makedonia) mengalahkan tentara Persia di Granicus (334 SM), diikuti oleh Issus (333 SM), dan terakhir di Gaugamela (331 SM).Setelah itu, ia bergerak menuju Susa dan Persepolis yang menyerah pada awal tahun 330 SM.Dari Persepolis, Alexander menuju utara ke Pasargadae, di mana dia mengunjungi makam Cyrus, pemakaman pria yang dia dengar dari Cyropedia.Darius III ditawan oleh Bessus, satrap dan sanak saudaranya di Baktria.Saat Alexander mendekat, Bessus menyuruh anak buahnya membunuh Darius III dan kemudian menyatakan dirinya sebagai penerus Darius, sebagai Artaxerxes V, sebelum mundur ke Asia Tengah meninggalkan tubuh Darius di jalan untuk menunda Alexander, yang membawanya ke Persepolis untuk pemakaman yang terhormat.Bessus kemudian akan membentuk koalisi pasukannya, untuk membentuk pasukan untuk bertahan melawan Alexander.Sebelum Bessus dapat sepenuhnya bersatu dengan sekutunya di bagian timur kekaisaran, Alexander, karena takut akan bahaya Bessus mendapatkan kendali, menemukannya, mengadilinya di pengadilan Persia di bawah kendalinya, dan memerintahkan eksekusinya dengan cara yang "kejam dan kejam." cara yang biadab."Alexander umumnya mempertahankan struktur administrasi Achaemenid yang asli, sehingga beberapa sarjana menjulukinya sebagai "yang terakhir dari Achaemenids".Setelah kematian Alexander pada tahun 323 SM, kerajaannya terbagi di antara para jenderalnya, Diadochi, yang mengakibatkan sejumlah negara bagian yang lebih kecil.Yang terbesar, yang menguasai dataran tinggi Iran , adalah Kekaisaran Seleukia, yang diperintah oleh jenderal Alexander Seleucus I Nicator.Pemerintahan penduduk asli Iran akan dipulihkan oleh Parthia di timur laut Iran selama abad ke-2 SM.