Vasilije III je nastavio politiku svog oca Ivana III i veći dio svoje vladavine proveo je učvršćujući Ivanove stečevine.Vasilije je pripojio posljednje preživjele autonomne pokrajine: Pskov 1510., apanažu Volokolamska 1513., kneževine Ryazan 1521. i Novgorod-Severski 1522. Vasilije je također iskoristio težak položaj Žigmunda Poljskog da zauzme Smolensk, veliku istočnu utvrdu Litve, uglavnom uz pomoć pobunjenog Litvanca, kneza Mihaila Glinskog, koji mu je dao topništvo i inženjeriju.Godine 1521. Vasili je primio izaslanika susjednog iranskog Safavidskog carstva , kojeg je poslao šah Ismail I. čije su ambicije bile izgraditi iransko-ruski savez protiv zajedničkog neprijatelja, Osmanskog carstva .Vasilij je bio jednako uspješan protiv Krimskog kanata.Iako je 1519. bio dužan pod samim zidinama Moskve otkupiti krimskog kana Mehmeda I. Gireja, pred kraj svoje vladavine uspostavio je ruski utjecaj na Volgi.Godine 1531–32. postavio je pretendenta Cangali kana na prijestolje Kazanskog kanata.Vasilij je bio prvi moskovski veliki knez koji je preuzeo titulu cara i dvoglavog orla Bizantskog Carstva.