לואי הציע לוותר על ממלכת נאפולי אם קלמנט יסיר את ג'ואנה מהשלטון.לאחר שהאפיפיור סירב, יצא לואי למסע הנפוליטני השני שלו באפריל 1350. הוא דיכא מרד שהתרחש בקרב שכירי החרב שלו בזמן שהוא וחייליו המתינו להגעת כוחות נוספים לברלטה.בזמן שצעד לכיוון נאפולי, הוא התמודד עם התנגדות בעיירות רבות מכיוון שהחלוץ שלו, שהיו בפיקודו של סטיבן לאקפי, נודעו לשמצה באכזריותם.במהלך הקמפיין, לואי הוביל באופן אישי תקיפות וטיפס על חומות עיר יחד עם חייליו, תוך סיכון חייו שלו.בעודו מצור על קנוסה די פוליה, לואי נפל לתוך החפיר מסולם כאשר מגן המבצר פגע בו באבן.הוא צלל לתוך נהר ללא היסוס כדי להציל חייל צעיר שנסחף תוך כדי חקר פור בפקודתו.חץ פילח את רגלו השמאלית של לואי במהלך המצור על אוורסה.לאחר נפילת אוורסה בידי החיילים ההונגרים ב-3 באוגוסט, המלכה ג'ואנה ובעלה שוב ברחו מנאפולי.עם זאת, לואי החליט לחזור להונגריה.לפי ההיסטוריון בן זמנו מתאו וילאני, לואי ניסה "לעזוב את הממלכה מבלי לאבד פנים" לאחר שנגמר לו הכסף וחווה את ההתנגדות של האוכלוסייה המקומית.