לאחר הכיבוש האלמי של בבל, נרשמו באזור שינויים פוליטיים משמעותיים, החל מ-Marduk-kabit-ahheshu שייסד את השושלת הרביעית של בבל בסביבות 1155 לפנה"ס.שושלת זו, שמקורה באיסין, התבלטה בהיותה השושלת הילידית של דרום מסופוטמיה דוברת אכדית ששלטה בבבל.Marduk-kabit-ahheshu, היליד המסופוטמי השני בלבד אחרי המלך האשורי טוקולטי-נינורטה הראשון ששלט בבבל, גירש בהצלחה את האלאמיים ומנע תחיית קסית.שלטונו ראה גם סכסוך עם אשור, וכבש את אקאלטום לפני שהובס על ידי אשור-דן הראשון.איטי-מרדוק-באלאטו, שירש את אביו בשנת 1138 לפנה"ס, הגן מפני התקפות עלאמיים במהלך 8 שנות שלטונו.ניסיונותיו לתקוף את אשור, לעומת זאת, הסתיימו בכישלון נגד אשור-דן הראשון. נינורטה-נאדין-שומי, שעלה לכס המלכות בשנת 1127 לפנה"ס, יצא גם הוא למסעות צבאיים נגד אשור.ההתקפה השאפתנית שלו על העיר האשורית ארבלה הסתיימה בתבוסה של אשור-רש-ישי הראשון, שהטיל אז הסכם לטובת אשור.נבוכדנצר הראשון (1124–1103 לפנה"ס), השליט הנודע ביותר בשושלת זו, השיג ניצחונות משמעותיים נגד עלם, החזרת שטחים ואת הפסל הקדוש של מרדוך.למרות הצלחתו מול עילם, הוא עמד בפני תבוסות מרובות על ידי אשור-רש-ישי הראשון בניסיונות להתרחב לשטחים שנשלטו בעבר על ידי החתים.שנותיו המאוחרות של נבוכדנצר הראשון התמקדו בבנייה וביצור גבולות בבל.אחרי נבוכדנצר הראשון הגיעו אנליל-נאדין-אפלי (1103-1100 לפנה"ס) ומרדוך-נאדין-אהה (1098-1081 לפנה"ס), שניהם עסקו בסכסוכים עם אשור.ההצלחות הראשוניות של מרדוק-נאדין-אהה היו בצל על ידי תבוסות מוחצות של טיגלת-פילסר הראשון, שהובילו לאובדות טריטוריאליות משמעותיות ולרעב בבבל.Marduk-shapik-zeri (בערך 1072 לפנה"ס) הצליח לחתום על הסכם שלום עם אשור, אך יורשו, קדאשמן-בוריאש, התמודד עם עוינות אשור, והביאה לשליטה אשורית עד 1050 לפנה"ס בערך.שליטי בבל הבאים כמו Marduk-ahhe-eriba ו-Marduk-zer-X היו למעשה וסאלים של אשור.שקיעתה של האימפריה האשורית התיכונה בסביבות 1050 לפני הספירה, עקב סכסוכים פנימיים וסכסוכים חיצוניים, אפשרה לבבל הפוגה מסוימת מהשליטה האשורית.עם זאת, בתקופה זו חלה גם פלישת עמים נוודים מערביים שמיים, במיוחד ארמים וסוטים, שהתיישבו בחלקים נרחבים משטח בבל, דבר המעיד על נקודות התורפה הפוליטיות והצבאיות של האזור.