במרץ 1864 זומן גרנט מהתיאטרון המערבי, הועלה לדרגת לוטננט גנרל וקיבל פיקוד על כל צבאות האיחוד.האלוף ויליאם טקומסה שרמן ירש את גרנט בפיקוד על רוב צבאות המערב.גרנט והנשיא אברהם לינקולן המציאו אסטרטגיה מתואמת שתפגע בלב הקונפדרציה מכמה כיוונים: גרנט, מיד ובנג'מין באטלר נגד לי ליד ריצ'מונד, וירג'יניה;פרנץ סיגל בעמק שננדואה;שרמן לפלוש לג'ורג'יה, להביס את ג'וזף אי ג'ונסטון ולכבוש את אטלנטה;ג'ורג' קרוק וויליאם וו. אוורל לפעול נגד קווי אספקת רכבת במערב וירג'יניה;ונתנאל בנקס ללכוד את מובייל, אלבמה.זו הייתה הפעם הראשונה שלצבאות האיחוד תהיה אסטרטגיה התקפית מתואמת במספר תיאטראות.למרות שמסעות האיחוד הקודמים בווירג'יניה כוונו לבירת הקונפדרציה ריצ'מונד כמטרה העיקרית שלהם, הפעם המטרה הייתה ללכוד את ריצ'מונד על ידי מכוון להשמדת צבאו של לי.לינקולן תמך זה מכבר באסטרטגיה זו עבור הגנרלים שלו, מתוך הכרה בכך שהעיר בהחלט תיפול לאחר אובדן צבא ההגנה העיקרי שלה.גרנט הורה למייד, "לכל מקום שלי הולך, לשם אתה גם תלך."למרות שהוא קיווה לקרב מהיר ומכריע, גרנט היה מוכן להילחם במלחמת התשה.הוא התכוון "להכות ללא הרף נגד הכוח המזוין של האויב ומשאביו, עד שעצם התשה, אם לא אחרת, לא יישאר לו אלא כניעה שווה עם החלק הנאמן של ארצנו המשותפת לחוקה. חוקי הארץ".גם הנפגעים של האיחוד וגם של הקונפדרציה יכולים להיות גבוהים, אבל לאיחוד היו משאבים גדולים יותר להחליף חיילים וציוד שאבדו.בחציית נהר רפידאן ב-4 במאי 1864, ביקש גרנט להביס את צבאו של לי על ידי הצבת כוחותיו במהירות בין לי וריצ'מונד והזמנת קרב פתוח.לי הפתיע את גרנט בכך שתקף את צבא האיחוד הגדול יותר בקרב על המדבר (5-7 במאי), והביא לאבדות רבות משני הצדדים.בניגוד לקודמיו בתיאטרון המזרחי, גרנט לא הוציא את צבאו בעקבות נסיגה זו אלא תמרן לדרום מזרח, חידש את ניסיונו לשלב את כוחותיו בין לי וריצ'מונד אך צבאו של לי הצליח להגיע למצב כדי לחסום את התמרון הזה.בבית המשפט בקרב על ספוטסילבניה (21-8 במאי), גרנט תקף שוב ושוב חלקים של קו ההגנה של הקונפדרציה, בתקווה לפריצת דרך, אך התוצאות היחידות היו שוב הפסדים רבים לשני הצדדים.גרנט תמרן שוב, פגש את לי בנהר צפון אנה (קרב צפון אנה, 23–26 במאי).כאן, לי החזיק בעמדות הגנה חכמות שסיפקו הזדמנות להביס חלקים מהצבא של גרנט אבל מחלה מנעה מלי לתקוף בזמן כדי ללכוד את גרנט.הקרב הגדול האחרון של המערכה התנהל ב-Cold Harbor (31 במאי - 12 ביוני), בו הימר גרנט על כך שצבאו של לי מותש והורה על הסתערות מסיבית נגד עמדות הגנה חזקות, שהביאה לאבדות כבדות באופן לא פרופורציונלי של האיחוד.לאחר שנקט לתמרן בפעם האחרונה, הפתיע גרנט את לי בכך שחצה בחשאי את נהר ג'יימס, ואיים לכבוש את העיר פטרסבורג, שאובדן יגרום לאבדון את בירת הקונפדרציה.המצור על פטרסבורג (יוני 1864 - מרץ 1865) הוביל בסופו של דבר לכניעת צבאו של לי באפריל 1865 ולסיום מלחמת האזרחים.המערכה כללה שתי פשיטות ארוכות טווח של פרשי האיחוד בפיקודו של האלוף פיליפ שרידן.בפשיטה לכיוון ריצ'מונד, נפצע מפקד הפרשים של הקונפדרציה האלוף JEB סטיוארט אנושות בקרב בטברנה הצהובה (11 במאי).בפשיטה שניסתה להרוס את מסילת הרכבת המרכזית של וירג'יניה מערבה, סוכל שרידן על ידי האלוף וייד המפטון בקרב על תחנת טרוויליאן (11–12 ביוני), קרב הפרשים הגדול ביותר במלחמה.למרות שגרנט ספג הפסדים קשים במהלך המערכה, זה היה ניצחון אסטרטגי של האיחוד.היא גרמה לצבאו של לי הפסדים גבוהים יותר באופן יחסי ותמרנה אותו למצור בריצ'מונד ופטרבורג, וירג'יניה, תוך קצת יותר משמונה שבועות.