לאחר הצלחתו בצ'נסלרוויל בווירג'יניה במאי 1863, לי הוביל את צבאו דרך עמק שננדואה כדי להתחיל את פלישתו השנייה לצפון - מסע גטיסבורג .עם צבאו במצב רוח מרומם, לי התכוון להעביר את המוקד של מסע הקיץ מצפון וירג'יניה מוכת המלחמה וקיווה להשפיע על הפוליטיקאים הצפוניים לוותר על העמדה לדין שלהם במלחמה על ידי חדירת עד להריסבורג, פנסילבניה, או אפילו פילדלפיה.מייג'ור גנרל ג'וזף הוקר דחף את הנשיא אברהם לינקולן, והניע את צבאו במרדף, אך שוחרר מהפיקוד רק שלושה ימים לפני הקרב והוחלף על ידי מיד.אלמנטים של שני הצבאות התנגשו בתחילה בגטיסבורג ב-1 ביולי 1863, כאשר לי ריכז בדחיפות את כוחותיו שם, כאשר מטרתו הייתה להפעיל את צבא האיחוד ולהשמיד אותו.רכסים נמוכים בצפון-מערב העיר הוגנו בתחילה על ידי דיוויזיית פרשים של האיחוד בפיקודו של בריגדיר גנרל ג'ון בופורד, ועד מהרה תוגברו בשני קורפוסים של חיל הרגלים של האיחוד.עם זאת, שני קורפוסים גדולים של הקונפדרציה תקפו אותם מצפון-מערב ומצפון, ממוטים את קווי האיחוד המפותחים בחופזה, ושלחו את המגינים לסגת ברחובות העיירה אל הגבעות שמדרום להם.ביום השני לקרב התאספו רוב שני הצבאות.קו האיחוד היה מונח במערך הגנה הדומה לקרס.בשעות אחר הצהריים המאוחרות של ה-2 ביולי, לי פתח בהתקפה קשה על האגף השמאלי של האיחוד, וקרבות עזים השתוללו ב-Little Round Top, בשדה החיטה, במאורת השטן ובבוסתן האפרסק.מימין האיחוד, הפגנות הקונפדרציה הסלימו להתקפות בקנה מידה מלא על Culp's Hill ועל Cemetery Hill.בכל רחבי שדה הקרב, למרות הפסדים משמעותיים, מגיני האיחוד עמדו בקווים שלהם.ביום השלישי לקרב, התחדשו הקרבות בגבעת קולפ, וקרבות פרשים השתוללו מזרחה ודרום, אך האירוע המרכזי היה התקפת חיל רגלים דרמטית של 12,500 מדינות קונפדרציה נגד מרכז קו האיחוד ברכס הקברות, הידוע כ-Pickett's Charge. .המטען נהדף על ידי ירי רובה וארטילריה של האיחוד, בהפסד גדול לצבא הקונפדרציה.לי הוביל את צבאו בנסיגה מייסרת בחזרה לווירג'יניה.בין 46,000 ל-51,000 חיילים משני הצבאות היו נפגעים בקרב בן שלושת הימים, היקר ביותר בתולדות ארה"ב.ב-19 בנובמבר, הנשיא לינקולן השתמש בטקס ההקדשה לבית הקברות הלאומי גטיסבורג כדי לכבד את חיילי האיחוד הנופלים ולהגדיר מחדש את מטרת המלחמה בנאום גטיסבורג ההיסטורי שלו.