Après le siège de Rhodes, Soliman entreprit en 1526 une deuxième expédition pour soumettre toute la Hongrie.Vers la mi-juillet, le jeune roi quitta Buda, déterminé à « soit combattre les envahisseurs, soit être écrasé une fois pour toutes ».Louis a commis une erreur tactique en essayant d'arrêter l'armée ottomane dans une bataille en plein champ avec une armée médiévale, des armes à feu insuffisantes et des tactiques obsolètes.Le 29 août 1526, Louis mena ses forces contre Soliman lors de la désastreuse bataille de Mohács.L'armée hongroise fut encerclée par la cavalerie ottomane dans un mouvement de tenaille, et au centre les chevaliers lourds et l'infanterie hongrois furent repoussés et subirent de lourdes pertes, notamment de la part des canons ottomans bien positionnés et des mousquetaires janissaires bien armés et entraînés.La quasi-totalité de l'armée royale hongroise a été détruite en près de 2 heures sur le champ de bataille.Au cours de la retraite, le roi de vingt ans mourut en tombant à la renverse de son cheval alors qu'il tentait de remonter un ravin escarpé du ruisseau Csele.Il tomba dans le ruisseau et, à cause du poids de son armure, ne put se relever et se noya.Comme Louis n'avait pas d'enfants légitimes, Ferdinand fut élu son successeur dans les royaumes de Bohême et de Hongrie , mais le trône hongrois fut contesté par Jean Zápolya, qui dirigeait les régions du royaume conquises par les Turcs en tant que client ottoman.