Louis ehdotti luopumista Napolin kuningaskunnasta, jos Clement syrjäyttää Joannan.Paavin kieltäytymisen jälkeen Louis lähti toiseen napolilaiskampanjaansa huhtikuussa 1350. Hän tukahdutti kapinan, joka tapahtui hänen palkkasoturiensa keskuudessa, kun hän ja hänen joukkonsa odottivat lisäjoukkojen saapumista Barlettaan.Marssiessaan kohti Napolia hän kohtasi vastarintaa monissa kaupungeissa, koska hänen Stephen Lackfin komennossa olleet etujoukot olivat tulleet tunnetuiksi julmuudestaan.Kampanjan aikana Louis johti henkilökohtaisesti hyökkäyksiä ja kiipesi kaupungin muureille yhdessä sotilaidensa kanssa vaarantaen oman henkensä.Piiriessään Canosa di Pugliaa Louis putosi vallihauta tikkailta, kun linnoituksen puolustaja löi häntä kivellä.Hän kyyhkysi jokeen epäröimättä pelastaakseen nuoren sotilaan, joka pyyhkäisi pois hänen käskystään tutkiessaan kaalaa.Nuoli lävisti Louisin vasemman jalan Aversan piirityksen aikana.Kun Aversa kukistui Unkarin joukoille 3. elokuuta, kuningatar Joanna ja hänen miehensä pakenivat jälleen Napolista.Louis päätti kuitenkin palata Unkariin.Aikalaisen historioitsija Matteo Villanin mukaan Louis yritti "poistua valtakunnasta menettämättä kasvojaan" sen jälkeen, kun häneltä oli loppunut rahat ja koettu paikallisen väestön vastustusta.