Inka-imperiumin kaatumisen jälkeen monet inkakulttuurin osa-alueet tuhottiin järjestelmällisesti, mukaan lukien heidän kehittynyt viljelyjärjestelmänsä, joka tunnetaan maatalouden vertikaalisena saaristomallina.Espanjan siirtomaaviranomaiset käyttivät Inca mita corvée -työjärjestelmää siirtomaatarkoituksiin, joskus raa'asti.Jokaisen perheen yksi jäsen joutui työskentelemään kulta- ja hopeakaivoksissa, joista tärkein oli Potosín titaaninen hopeakaivos.Kun perheenjäsen kuoli, mikä tapahtui yleensä vuoden tai kahden sisällä, perheen oli lähetettävä tilalle uusi.Isorokon vaikutukset inka-imperiumiin olivat vielä tuhoisampia.Kolumbiasta lähtien isorokko levisi nopeasti ennen kuin espanjalaiset hyökkääjät saapuivat valtakuntaan.Levitystä auttoi todennäköisesti tehokas inkojen tiejärjestelmä.Isorokko oli vasta ensimmäinen epidemia.Muut taudit, mukaan lukien todennäköinen typhus-epidemia vuonna 1546, influenssa ja isorokko yhdessä vuonna 1558, isorokko jälleen vuonna 1589, kurkkumätä vuonna 1614 ja tuhkarokko vuonna 1618, kaikki tuhosivat inkoja.Alkuperäiskansojen johtajat yrittäisivät ajoittain karkottaa espanjalaiset siirtolaiset ja luoda inka-imperiumi uudelleen 1700-luvun loppuun asti.