Maaliskuussa 2020 poliittisen mullistuksen keskellä Muhyiddin Yassin nimitettiin Malesian kahdeksanneksi pääministeriksi Mahathir Mohamadin äkillisen eron jälkeen.Hän johti uutta Perikatan Nasional -koalitiohallitusta.Pian virkaan astumisen jälkeen COVID-19-pandemia iski Malesiaan, mikä sai Muhyiddinin voimaan maaliskuussa 2020 Malesian liikkeenvalvontamääräyksen (MCO) sen leviämisen hillitsemiseksi.Tänä aikana myös entinen pääministeri Najib Razak tuomittiin korruptiosyytteisiin heinäkuussa 2020, mikä oli ensimmäinen kerta, kun Malesian pääministeri kohtasi tällaisen tuomion.Vuosi 2021 toi lisää haasteita Muhyiddinin hallinnolle.Tammikuussa Yang di-Pertuan Agong julisti kansallisen hätätilan, joka keskeytti parlamentaariset istunnot ja vaalit ja antoi hallituksen säätää lakeja ilman lain hyväksyntää meneillään olevan pandemian ja poliittisen epävakauden vuoksi.Näistä haasteista huolimatta hallitus otti käyttöön kansallisen COVID-19-rokotusohjelman helmikuussa.Maaliskuussa Malesian ja Pohjois-Korean diplomaattiset suhteet kuitenkin katkesivat, kun Kuala Lumpurin korkein oikeus hylkäsi pohjoiskorealaisen liikemiehen Yhdysvaltoihin tekemän luovutusvalituksen.Elokuuhun 2021 mennessä poliittiset ja terveydelliset kriisit kiihtyivät, ja Muhyiddin joutui kohtaamaan laajaa kritiikkiä hallituksen suhtautumisesta pandemiaan ja talouden taantumaan.Tämä johti siihen, että hän menetti enemmistön kannatuksen parlamentissa.Tämän seurauksena Muhyiddin erosi pääministerin tehtävästä 16. elokuuta 2021. Erotuksensa jälkeen Yang di-Pertuan Agong nimitti hänet väliaikaiseksi pääministeriksi, kunnes sopiva seuraaja valittiin.