Kennedyn hallinto jatkoi keinojen etsimistä Castron syrjäyttämiseksi Sikojenlahden hyökkäyksen jälkeen ja kokeili erilaisia ​​tapoja helpottaa salaisesti Kuuban hallituksen kaatamista.Merkittäviä toiveita kiinnitettiin Kennedyn hallinnon alaisuudessa vuonna 1961 suunniteltuun terrori-iskujen ja muiden epävakauttamisoperaatioiden ohjelmaan, joka tunnetaan nimellä Operation Mongoose. Hruštšov sai tietää projektista helmikuussa 1962, ja vastauksena ryhdyttiin valmisteluihin Neuvostoliiton ydinohjusten asentamiseksi Kuubaan.Hätääntynyt Kennedy harkitsi erilaisia ​​reaktioita.Lopulta hän vastasi ydinohjusten asentamiseen Kuubaan merisaarrolla ja esitti Neuvostoliitolle uhkavaatimuksen.Hruštšov perääntyi yhteenotosta, ja Neuvostoliitto poisti ohjukset vastineeksi amerikkalaisten julkisesta lupauksesta olla hyökkäämättä Kuubaan uudelleen sekä salasopimukselle Yhdysvaltain ohjusten poistamisesta Turkista.Myöhemmin Castro myönsi, että "olen suostunut ydinaseiden käyttöön... pitimme itsestäänselvyytenä, että siitä tulee joka tapauksessa ydinsota ja että me katoamme."Kuuban ohjuskriisi (loka-marraskuu 1962) toi maailman lähemmäs ydinsotaa kuin koskaan ennen.Kriisin jälkiseuraukset johtivat ensimmäisiin ponnisteluihin ydinasekilpailussa ydinaseriisunnassa ja suhteiden parantamisessa, vaikka kylmän sodan ensimmäinen asevalvontasopimus, Etelämannersopimus, oli tullut voimaan vuonna 1961.Vuonna 1964 Hruštšovin Kremlin kollegat onnistuivat syrjäyttämään hänet, mutta antoivat hänelle mahdollisuuden jäädä rauhallisesti eläkkeelle.Epäpätevyydestä ja epäpätevyydestä syytetty John Lewis Gaddis väittää, että Hruštšovin ansioksi katsottiin myös Neuvostoliiton maatalouden tuhoaminen, maailman saattamisesta ydinsodan partaalle ja että Hruštšovista oli tullut "kansainvälinen häpeä", kun hän antoi luvan Berliinin muurin rakentamiseen.