Maaliskuussa 1864 Grant kutsuttiin Western Theaterista, hänet ylennettiin kenraaliluutnantiksi ja hänelle annettiin kaikkien unionin armeijoiden komento.Kenraalimajuri William Tecumseh Sherman seurasi Grantia useimpien läntisten armeijoiden komennossa.Grant ja presidentti Abraham Lincoln suunnittelivat koordinoidun strategian, joka iski konfederaation ytimeen useista suunnista: Grant, Meade ja Benjamin Butler Leetä vastaan ​​Richmondin lähellä Virginiassa;Franz Sigel Shenandoahin laaksossa;Sherman hyökätä Georgiaan, kukistaa Joseph E. Johnstonin ja vallata Atlantan;George Crook ja William W. Averell toimimaan rautateiden syöttölinjoja vastaan ​​Länsi-Virginiassa;ja Nathaniel Banks valloittamaan Mobilen Alabamassa.Tämä oli ensimmäinen kerta, kun unionin armeijalla oli koordinoitu hyökkäysstrategia useissa teattereissa.Vaikka aiemmat Unionin kampanjat Virginiassa kohdistuivat ensisijaisena tavoitteenaan Konfederaation pääkaupunki Richmond, tällä kertaa tavoitteena oli Richmondin valtaaminen tähtäämällä Leen armeijan tuhoamiseen.Lincoln oli pitkään kannattanut tätä strategiaa kenraaleilleen tunnustaen, että kaupunki varmasti kaatuu tärkeimmän puolustusarmeijansa menetyksen jälkeen.Grant määräsi Meadea: "Minne Lee menee, sinne sinäkin menet."Vaikka Grant toivoi nopeaa, ratkaisevaa taistelua, hän oli valmis taistelemaan kulumissotaa.Hän aikoi "takisoida jatkuvasti vihollisen asevoimia ja hänen resurssejaan vastaan, kunnes pelkällä kulumisella, ellei muulla tavalla, hänelle ei jäänyt muuta kuin yhteisen maamme uskollisen osan kanssa yhtäläinen alistuminen perustuslakiin ja maan lakeja."Sekä unionin että konfederaation uhrit saattoivat olla suuria, mutta unionilla oli enemmän resursseja kadonneiden sotilaiden ja varusteiden korvaamiseen.Ylittäessään Rapidan-joen 4. toukokuuta 1864 Grant yritti kukistaa Leen armeijan sijoittamalla joukkonsa nopeasti Leen ja Richmondin väliin ja kutsumalla avoimeen taisteluun.Lee yllätti Grantin hyökkäämällä suurempaa unionin armeijaa vastaan ​​erämaan taistelussa (5.–7. toukokuuta), mikä johti moniin tappioihin molemmilla puolilla.Toisin kuin edeltäjänsä Itäteatterissa, Grant ei vetänyt armeijaansa tämän takaiskun jälkeen, vaan suuntasi sen sijaan kaakkoon ja jatkoi yritystään saada joukkonsa väliin Leen ja Richmondin välillä, mutta Leen armeija pystyi estämään tämän liikkeen.Spotsylvanian oikeustalon taistelussa (8.–21. toukokuuta) Grant hyökkäsi toistuvasti Konfederaation puolustuslinjan osia vastaan ​​toivoen läpimurtoa, mutta ainoat tulokset olivat jälleen monia tappioita molemmille osapuolille.Grant ohjasi uudelleen ja tapasi Leen North Anna -joella (North Annan taistelu, 23.–26. toukokuuta).Täällä Lee piti älykkäitä puolustusasemia, jotka tarjosivat mahdollisuuden voittaa osia Grantin armeijasta, mutta sairaus esti Leetä hyökkäämästä ajoissa saadakseen Grantin ansaan.Kampanjan viimeinen suuri taistelu käytiin Cold Harborissa (31. toukokuuta - 12. kesäkuuta), jossa Grant uhkasi Leen armeijan olevan uupunut ja määräsi massiivisen hyökkäyksen vahvoja puolustusasemia vastaan, mikä johti suhteettoman suuriin unionin tappioihin.Grant turvautui ohjaamaan viimeisen kerran ja yllätti Leen ylittäen salakavalasti James-joen ja uhkasi valloittaa Pietarin, jonka menettäminen tuhoaisi konfederaation pääkaupungin.Tästä seurannut Pietarin piiritys (kesäkuu 1864 – maaliskuu 1865) johti lopulta Leen armeijan antautumiseen huhtikuussa 1865 ja sisällissodan päättymiseen.Kampanja sisälsi kaksi unionin ratsuväen pitkän kantaman hyökkäystä kenraalimajuri Philip Sheridanin johdolla.Ryöstössä Richmondia kohti Konfederaation ratsuväen komentaja kenraalimajuri JEB Stuart haavoittui kuolettavasti Yellow Tavernin taistelussa (11. toukokuuta).Kenraalimajuri Wade Hampton tyrmäsi Sheridanin lännessä Virginian keskusrautatien tuhoamiseksi Trevilianin aseman taistelussa (11.–12. kesäkuuta), sodan suurimmassa ratsuväen taistelussa.Vaikka Grant kärsi vakavia tappioita kampanjan aikana, se oli unionin strateginen voitto.Se aiheutti suhteellisesti suurempia tappioita Leen armeijalle ja ohjasi sen piiritykseen Richmondissa ja Pietarissa, Virginiassa, hieman yli kahdeksassa viikossa.