Menestyksensä jälkeen Chancellorsvillessä Virginiassa toukokuussa 1863 Lee johti armeijansa Shenandoahin laakson läpi aloittaakseen toisen hyökkäyksensä pohjoiseen - Gettysburgin kampanjan .Armeijansa ollessa hyvällä tuulella Lee aikoi siirtää kesäkampanjan painopisteen sodan runtelemasta Pohjois-Virginiasta ja toivoi saavansa pohjoisen poliitikot luopumaan sodan syytteeseenpanosta tunkeutumalla Harrisburgiin, Pennsylvaniaan tai jopa Philadelphiaan.Presidentti Abraham Lincolnin kannustamana kenraalimajuri Joseph Hooker siirsi armeijansa takaa-ajoon, mutta hänet vapautettiin komennosta vain kolme päivää ennen taistelua ja tilalle tuli Meade.Kahden armeijan osat törmäsivät alun perin Gettysburgissa 1. heinäkuuta 1863, kun Lee kiireesti keskitti joukkonsa sinne, hänen tavoitteenaan oli ottaa unionin armeija vastaan ​​ja tuhota se.Kaupungin luoteeseen sijaitsevia matalia harjuja puolusti aluksi unionin ratsuväen divisioona prikaatikenraali John Bufordin johdolla, ja pian niitä vahvistettiin kahdella unionin jalkaväkijoukolla.Kuitenkin kaksi suurta konfederaation joukkoa hyökkäsi heidän kimppuun luoteesta ja pohjoisesta, romahtaen hätäisesti kehitetyt unionin linjat ja lähettäen puolustajat vetäytymään kaupungin katuja pitkin etelän kukkuloille.Toisena taistelupäivänä suurin osa molemmista armeijoista oli kokoontunut.Unionin siima asetettiin koukkua muistuttavaan puolustusmuodostelmaan.Myöhään iltapäivällä 2. heinäkuuta Lee aloitti raskaan hyökkäyksen Unionin vasempaan kylkeen, ja kovaa taistelua käytiin Little Round Topissa, Wheatfieldissä, Devil's Denissä ja Peach Orchardissa.Unionin oikealla puolella Konfederaation mielenosoitukset laajenivat täysimittaiseksi hyökkäykseksi Culp's Hillille ja Cemetery Hillille.Suurista tappioista huolimatta unionin puolustajat pitivät linjansa kaikkialla taistelukentällä.Kolmantena taistelupäivänä taistelut jatkuivat Culpin kukkulalla, ja ratsuväkitaistelut raivosivat itään ja etelään, mutta päätapahtuma oli 12 500 konfederaation dramaattinen jalkaväen hyökkäys Unionin linjan keskustaa vastaan ​​Cemetery Ridgellä, joka tunnetaan nimellä Pickett's Charge. .Panos torjuttiin unionin kivääri- ja tykistötulilla, mikä aiheutti suuria tappioita Konfederaation armeijalle.Lee johti armeijaansa kiduttavalle vetäytymiselle takaisin Virginiaan.46 000–51 000 sotilasta molemmista armeijoista kuoli kolmipäiväisessä taistelussa, joka oli Yhdysvaltain historian kallein.Presidentti Lincoln käytti 19. marraskuuta Gettysburgin kansallisen hautausmaan vihkimistilaisuutta kunnioittaakseen kaatuneita unionin sotilaita ja määritelläkseen uudelleen sodan tarkoituksen historiallisessa Gettysburg-puheessaan.