Όταν ο Ιστιαίος άκουσε για την άλωση της Μιλήτου, φαίνεται ότι όρισε τον εαυτό του αρχηγό της αντίστασης κατά της Περσίας .Ξεκινώντας από το Βυζάντιο με τη δύναμη των Λεσβιών του, έπλευσε στη Χίο.Οι Χιώτες αρνήθηκαν να τον δεχτούν, γι' αυτό επιτέθηκε και κατέστρεψε τα υπολείμματα του χιώτικου στόλου.Σακατεμένοι από τις δύο ήττες στη θάλασσα, οι Χιώτες στη συνέχεια συναίνεσαν στην ηγεσία του Ιστιαίου.Ο Ιστιαίος συγκέντρωσε τώρα μεγάλη δύναμη Ιώνων και Αιολέων και πήγε να πολιορκήσει τη Θάσο.Έλαβε όμως τότε την είδηση ​​ότι ο περσικός στόλος ξεκινούσε από τη Μίλητο για να επιτεθεί στην υπόλοιπη Ιωνία και έτσι επέστρεψε γρήγορα στη Λέσβο.Προκειμένου να θρέψει τον στρατό του, οδήγησε αποστολές αναζήτησης τροφής στην ηπειρωτική χώρα κοντά στον Ατάρνεο και τον Μυούς.Μια μεγάλη περσική δύναμη υπό τον Άρπαγο ήταν στην περιοχή και τελικά αναχαίτισε μια αποστολή αναζήτησης τροφής κοντά στο Μαλένε.Η μάχη που ακολούθησε διεξήχθη σκληρά, αλλά έληξε με μια επιτυχημένη επίθεση του περσικού ιππικού, που οδήγησε την ελληνική γραμμή.Ο ίδιος ο Ιστιαίος παραδόθηκε στους Πέρσες, νομίζοντας ότι θα μπορούσε να μιλήσει για χάρη του Δαρείου.Ωστόσο, αντ' αυτού μεταφέρθηκε στον Αρταφέρνη, ο οποίος, έχοντας πλήρη επίγνωση της προδοσίας του Ιστιαίου στο παρελθόν, τον καρφώθηκε και μετά έστειλε το ταριχευμένο κεφάλι του στον Δαρείο.Ο περσικός στόλος και ο στρατός ξεχειμωνιάστηκαν στη Μίλητο, πριν ξεκινήσουν το 493 π.Χ. για να εξουδετερώσουν τελικά τα τελευταία όπλα της εξέγερσης.Επιτέθηκαν και κατέλαβαν τα νησιά Χίο, Λέσβο και Τένεδο.Σε κάθε ένα, έφτιαξαν ένα «ανθρώπινο δίχτυ» από στρατεύματα και σάρωσαν ολόκληρο το νησί για να ξεπλύνουν τους αντάρτες που κρύβονταν.Στη συνέχεια μετακόμισαν στην ηπειρωτική χώρα και κατέλαβαν καθεμία από τις υπόλοιπες πόλεις της Ιωνίας, αναζητώντας ομοίως τυχόν εναπομείναντες επαναστάτες.Αν και οι πόλεις της Ιωνίας αναμφίβολα καταστράφηκαν στη συνέχεια, καμία δεν φαίνεται να είχε την τύχη της Μιλήτου.Ο Ηρόδοτος λέει ότι οι Πέρσες διάλεξαν τα πιο όμορφα αγόρια από κάθε πόλη και τα ευνουχίσανε, και διάλεξαν τα πιο όμορφα κορίτσια και τα έστελναν στο χαρέμι ​​του βασιλιά και μετά έκαψαν τους ναούς των πόλεων.Αν και αυτό είναι πιθανόν αλήθεια, ο Ηρόδοτος πιθανώς υπερβάλλει επίσης την κλίμακα της καταστροφής. Σε λίγα χρόνια, οι πόλεις είχαν επανέλθει λίγο-πολύ στην κανονικότητα και μπόρεσαν να εξοπλίσουν έναν μεγάλο στόλο για τη δεύτερη περσική εισβολή στην Ελλάδα, μόλις 13 χρόνια μετά.Στη συνέχεια, ο περσικός στρατός κατέκτησε εκ νέου τους οικισμούς στην ασιατική πλευρά της Προποντίδας, ενώ ο περσικός στόλος έπλευσε στην ευρωπαϊκή ακτή του Ελλήσποντου, παίρνοντας κάθε οικισμό με τη σειρά.Με όλη τη Μικρά Ασία να έχει πλέον επιστρέψει σταθερά στην περσική κυριαρχία, η εξέγερση τελείωσε οριστικά.