Nach der Belagerung von Rhodos unternahm Suleiman 1526 eine zweite Expedition, um ganz Ungarn zu unterwerfen.Ungefähr Mitte Juli verließ der junge König Buda, entschlossen, „entweder die Eindringlinge zurückzuschlagen oder ein für alle Mal vernichtet zu werden“.Ludwig beging einen taktischen Fehler, als er versuchte, die osmanische Armee in einer offenen Feldschlacht mit einer mittelalterlichen Armee, unzureichenden Schusswaffen und veralteten Taktiken aufzuhalten.Am 29. August 1526 führte Ludwig seine Truppen in der verheerenden Schlacht von Mohács gegen Suleiman.Die ungarische Armee wurde in einer Zangenbewegung von osmanischer Kavallerie umzingelt, und im Zentrum wurden die schweren ungarischen Ritter und die Infanterie zurückgeschlagen und erlitten schwere Verluste, insbesondere durch die gut positionierten osmanischen Kanonen und gut bewaffneten und ausgebildeten Janitscharen-Musketiere.Fast die gesamte ungarische königliche Armee wurde in fast zwei Stunden auf dem Schlachtfeld vernichtet.Während des Rückzugs starb der zwanzigjährige König, als er rückwärts vom Pferd fiel, als er versuchte, eine steile Schlucht des Baches Csele hinaufzureiten.Er fiel in den Bach und konnte aufgrund des Gewichts seiner Rüstung nicht mehr aufstehen und ertrank.Da Ludwig keine ehelichen Kinder hatte, wurde Ferdinand zu seinem Nachfolger in den Königreichen Böhmen und Ungarn gewählt, doch der ungarische Thron wurde von Johann Zápolya streitig gemacht, der als osmanischer Klient die von den Türken eroberten Gebiete des Königreichs regierte.