Louis foreslog at give afkald på Kongeriget Napoli, hvis Clement detroniserede Joanna.Efter at paven havde nægtet det, rejste Ludvig til sit andet napolitanske felttog i april 1350. Han undertrykte et mytteri, der fandt sted blandt hans lejetropper, mens han og hans tropper ventede på, at yderligere tropper skulle komme til Barletta.Mens han marcherede mod Napoli, mødte han modstand i mange byer, fordi hans fortrop, som var under kommando af Stephen Lackfi, var blevet berygtet for deres grusomhed.Under kampagnen ledte Louis personligt overfald og klatrede bymure sammen med sine soldater, hvilket satte sit eget liv i fare.Mens han belejrede Canosa di Puglia, faldt Louis ned i voldgraven fra en stige, da en forsvarer af fortet ramte ham med en sten.Han dykkede ind i en flod uden tøven for at redde en ung soldat, der blev fejet væk, mens han udforskede et vadested på hans ordre.En pil gennemborede Louis' venstre ben under belejringen af ​​Aversa.Efter Aversas fald til ungarske tropper den 3. august flygtede dronning Joanna og hendes mand igen fra Napoli.Louis besluttede sig dog for at vende tilbage til Ungarn.Ifølge den samtidige historiker Matteo Villani forsøgte Louis at "forlade riget uden at tabe ansigt", efter at han var løbet tør for penge og oplevede modstanden fra den lokale befolkning.