Efter den elamitiske besættelse af Babylonien oplevede regionen betydelige politiske skift, startende med Marduk-kabit-ahheshu, der grundlagde Babylon-dynastiet IV omkring 1155 fvt.Dette dynasti, der stammer fra Isin, var bemærkelsesværdigt for at være det første indfødte akkadisk-talende sydmesopotamiske dynasti, der regerede Babylonien.Marduk-kabit-ahheshu, kun den anden indfødte mesopotamier efter den assyriske konge Tukulti-Ninurta I, der regerede Babylon, fordrev med succes elamitterne og forhindrede en kassitisk genoplivning.Hans regeringstid oplevede også konflikt med Assyrien, og indtog Ekallatum, før han blev besejret af Ashur-Dan I.Itti-Marduk-balatu, som efterfulgte sin far i 1138 f.v.t., afværgede elamitternes angreb under hans 8-årige regeringstid.Hans forsøg på at angribe Assyrien endte dog i fiasko mod den stadig regerende Ashur-Dan I. Ninurta-nadin-shumi, der besteg tronen i 1127 fvt., indledte også militære kampagner mod Assyrien.Hans ambitiøse angreb på den assyriske by Arbela endte med nederlag af Ashur-resh-ishi I, som derefter indførte en traktat, der var gunstig for Assyrien.Nebukadnezzar I (1124-1103 f.v.t.), den mest berømte hersker af dette dynasti, opnåede betydelige sejre mod Elam, generobrede territorier og den hellige statue af Marduk.På trods af hans succes mod Elam, stod han over for flere nederlag af Ashur-resh-ishi I i forsøg på at udvide til territorier, der tidligere var kontrolleret af hittitterne.Nebukadnezar I's senere år var fokuseret på at bygge og befæste Babylons grænser.Nebuchadnezzar I blev fulgt af Enlil-nadin-apli (1103-1100 f.v.t.) og Marduk-nadin-ahhe (1098-1081 f.v.t.), som begge engagerede sig i konflikter med Assyrien.Marduk-nadin-ahhes første succeser blev overskygget af knusende nederlag af Tiglath-Pileser I, hvilket førte til betydelige territoriale tab og hungersnød i Babylon.Marduk-shapik-zeri (ca. 1072 f.v.t.) formåede at underskrive en fredsaftale med Assyrien, men hans efterfølger, Kadašman-Buriaš, stod over for assyrisk fjendtlighed, hvilket resulterede i assyrisk dominans indtil omkring 1050 f.v.t.Efterfølgende babylonske herskere som Marduk-ahhe-eriba og Marduk-zer-X var i det væsentlige vasaller af Assyrien.Det mellemassyriske riges tilbagegang omkring 1050 f.v.t. på grund af interne stridigheder og eksterne konflikter tillod Babylonien et pusterum fra assyrisk kontrol.Men denne periode så også indtrængen af ​​vestsemitiske nomadefolk, især aramæere og suteanere, som bosatte sig i store dele af babylonisk territorium, hvilket indikerer regionens politiske og militære sårbarheder.