Mesopotamien blev erobret af de akamenidiske persere under Kyros den Store i 539 fvt, og forblev under persisk styre i to århundreder.I to århundreder med Achaemenid-herredømme blomstrede både Assyrien og Babylonien, og især Achaemenid-Assyrien blev en vigtig kilde til arbejdskraft for hæren og en brødkurv for økonomien.Mesopotamisk aramæisk forblev lingua franca i det Achaemenidiske Rige, meget som det havde gjort i assyrisk tid.Achaemenid-perserne blandede sig, i modsætning til neo-assyrerne, minimalt i de indre anliggender i deres territorier og fokuserede i stedet på den konsekvente strøm af tribut og skatter.^[40]Athura, kendt som Assyrien i det Achaemenidiske Rige, var en region i Øvre Mesopotamien fra 539 til 330 fvt.Det fungerede som et militært protektorat snarere end et traditionelt satrapi.Achaemenidiske inskriptioner beskriver Athura som en 'dahyu' fortolket som en gruppe mennesker eller et land og dets folk, uden administrative implikationer.^[41] Athura omfattede de fleste af de tidligere neo-assyriske imperiums territorier, nu dele af det nordlige Irak, det nordvestlige Iran, det nordøstlige Syrien og det sydøstlige Anatolien, men udelukkedeEgypten og Sinai-halvøen.^[42] Assyriske soldater var fremtrædende i det Achaemenidiske militær som tungt infanteri.^[43] På trods af de indledende ødelæggelser var Athura en velstående region, især inden for landbruget, hvilket modsiger tidligere tro på, at det var en ødemark.^[42]