Robert E. Lees Army of Northern Virginia – omkring 55.000 mand ^[1] – gik ind i staten Maryland den 3. september efter deres sejr ved Second Bull Run den 30. august. Opmuntret af succes havde den konfødererede ledelse til hensigt at gøre krigen til fjende territorium.Lees invasion af Maryland var beregnet til at køre samtidig med en invasion af Kentucky af hærene fra Braxton Bragg og Edmund Kirby Smith.Det var også nødvendigt af logistiske årsager, da det nordlige Virginias gårde var blevet blottet for mad.Baseret på begivenheder som Baltimore-optøjerne i foråret 1861 og det faktum, at præsident Lincoln måtte passere gennem byen i forklædning på vej til sin indsættelse, antog de konfødererede ledere, at Maryland ville byde de konfødererede styrker varmt velkommen.De sang melodien "Maryland, My Maryland!"da de marcherede, men i efteråret 1862 var unionsvenlige følelser ved at vinde frem, især i de vestlige dele af staten.Civile gemte sig generelt inde i deres huse, mens Lees hær passerede gennem deres byer, eller så i kold stilhed, mens Army of the Potomac blev jublet og opmuntret.Nogle konfødererede politikere, herunder præsident Jefferson Davis, mente, at udsigten til udenlandsk anerkendelse ville stige, hvis konføderationen vandt en militær sejr på Unionens jord;en sådan sejr kunne opnå anerkendelse og økonomisk støtte fra Storbritannien og Frankrig, selvom der ikke er beviser for, at Lee mente, at konføderationen skulle basere sine militære planer på denne mulighed.^[2]Mens McClellans 87.000 mand ^[3] Army of the Potomac var i bevægelse for at opsnappe Lee, opdagede to unionssoldater (Cpl. Barton W. Mitchell og First Sergeant John M. Bloss ^[4] fra 27. Indiana Volunteer Infantry) en forlagt kopi af Lees detaljerede slagplaner - Special Order 191 - viklet omkring tre cigarer.Ordren indikerede, at Lee havde opdelt sin hær og spredt dele geografisk (til Harpers Ferry, West Virginia og Hagerstown, Maryland), og dermed gjort hver enkelt underlagt isolation og nederlag, hvis McClellan kunne bevæge sig hurtigt nok.McClellan ventede omkring 18 timer, før han besluttede at drage fordel af denne intelligens og omplacere sine styrker, og dermed spildte en mulighed for at besejre Lee afgørende.^[5]Der var to væsentlige engagementer i Maryland-kampagnen forud for det store slag ved Antietam: Generalmajor Thomas J. "Stonewall" Jacksons erobring af Harpers Ferry og McClellans angreb gennem Blue Ridge Mountains i slaget ved South Mountain.Førstnævnte var betydningsfuld, fordi en stor del af Lees hær var fraværende fra starten af ​​slaget ved Antietam, idet han tog sig af overgivelsen af ​​Unionens garnison;sidstnævnte fordi kraftige konfødererede forsvar ved to passager gennem bjergene forsinkede McClellans fremrykning nok til, at Lee kunne koncentrere resten af ​​sin hær ved Sharpsburg.^[6]