I marts 1864 blev Grant tilkaldt fra Western Theatre, forfremmet til generalløjtnant og fik kommandoen over alle Unionshære.Generalmajor William Tecumseh Sherman efterfulgte Grant i kommandoen over de fleste af de vestlige hære.Grant og præsident Abraham Lincoln udtænkte en koordineret strategi, der ville ramme hjertet af konføderationen fra flere retninger: Grant, Meade og Benjamin Butler mod Lee nær Richmond, Virginia;Franz Sigel i Shenandoah-dalen;Sherman for at invadere Georgia, besejre Joseph E. Johnston og erobre Atlanta;George Crook og William W. Averell til at operere mod jernbaneforsyningslinjer i West Virginia;og Nathaniel Banks for at erobre Mobile, Alabama.Dette var første gang, Unionens hære ville have en koordineret offensiv strategi på tværs af en række teatre.Selvom tidligere unionskampagner i Virginia var rettet mod den konfødererede hovedstad Richmond som deres primære mål, var målet denne gang at erobre Richmond ved at sigte mod ødelæggelsen af ​​Lees hær.Lincoln havde længe slået til lyd for denne strategi for sine generaler, idet han erkendte, at byen helt sikkert ville falde efter tabet af dens vigtigste defensive hær.Grant beordrede Meade: "Hvor Lee går hen, der vil du også gå."Selvom han håbede på en hurtig, afgørende kamp, ​​var Grant parat til at udkæmpe en udmattelseskrig.Han havde til hensigt at "hamre uafbrudt mod fjendens væbnede styrke og hans ressourcer, indtil der ved ren nedslidning, om ikke på anden måde, ikke skulle være andet tilbage til ham end en ligeværdig underkastelse med den loyale del af vort fælles land under forfatningen og landets love."Både Unionens og Konfødereredes tab kunne være høje, men Unionen havde større ressourcer til at erstatte tabte soldater og udstyr.Grant krydsede Rapidan-floden den 4. maj 1864, forsøgte at besejre Lees hær ved hurtigt at placere sine styrker mellem Lee og Richmond og invitere til et åbent slag.Lee overraskede Grant ved at angribe den større unionshær i slaget ved vildmarken (5.-7. maj), hvilket resulterede i mange ofre på begge sider.I modsætning til sine forgængere i Eastern Theatre, trak Grant ikke sin hær tilbage efter dette tilbageslag, men manøvrerede i stedet mod sydøst og genoptog sit forsøg på at indskyde sine styrker mellem Lee og Richmond, men Lees hær var i stand til at komme i stilling til at blokere denne manøvre.Ved slaget ved Spotsylvania Court House (8.-21. maj) angreb Grant gentagne gange dele af den konfødereredes forsvarslinje i håb om et gennembrud, men det eneste resultat var igen mange tab for begge sider.Grant manøvrerede igen og mødte Lee ved North Anna River (Slaget ved North Anna, 23.-26. maj).Her havde Lee smarte defensive stillinger, der gav mulighed for at besejre dele af Grants hær, men sygdom forhindrede Lee i at angribe i tide for at fange Grant.Kampagnens sidste store slag blev ført ved Cold Harbor (31. maj – 12. juni), hvor Grant spillede på, at Lees hær var udmattet og beordrede et massivt angreb mod stærke forsvarsstillinger, hvilket resulterede i uforholdsmæssigt store ofre fra Unionen.Grant greb til at manøvrere en sidste gang og overraskede Lee ved snigende at krydse James-floden og truede med at erobre byen Petersborg, hvis tab ville dømme den konfødererede hovedstad.Den resulterende belejring af Petersborg (juni 1864 – marts 1865) førte til den endelige overgivelse af Lees hær i april 1865 og afslutningen på borgerkrigen.Kampagnen omfattede to langtrækkende razziaer fra Unionens kavaleri under generalmajor Philip Sheridan.I en razzia mod Richmond blev den konfødererede kavalerikommandant generalmajor JEB Stuart dødeligt såret i slaget ved Yellow Tavern (11. maj).I et razzia, der forsøgte at ødelægge Virginia Central Railroad mod vest, blev Sheridan forpurret af generalmajor Wade Hampton i slaget ved Trevilian Station (11.-12. juni), krigens største kavalerislag.Selvom Grant led alvorlige tab under kampagnen, var det en strategisk unionssejr.Det påførte Lees hær forholdsmæssigt større tab og manøvrerede den til en belejring ved Richmond og Petersburg, Virginia, på lidt over otte uger.