След обсадата на Родос, през 1526 г. Сюлейман предприема втора експедиция, за да подчини цяла Унгария.Около средата на юли младият крал напуска Буда, решен „или да отвърне на нашествениците, или да бъде смазан веднъж завинаги“.Луис направи тактическа грешка, когато се опита да спре османската армия в битка на открито със средновековна армия, недостатъчно огнестрелни оръжия и остаряла тактика.На 29 август 1526 г. Луис повежда силите си срещу Сюлейман в катастрофалната битка при Мохач.Унгарската армия е обградена от османска кавалерия в движение в клещи, а в центъра унгарските тежки рицари и пехота са отблъснати и претърпяват тежки загуби, особено от добре позиционираните османски оръдия и добре въоръжени и обучени еничарски мускетари.Почти цялата унгарска кралска армия е унищожена за близо 2 часа на бойното поле.По време на отстъплението двадесетгодишният крал умира, когато пада назад от коня си, докато се опитва да язди нагоре по стръмно дере на потока Челе.Той падна в потока и поради тежестта на бронята си не можа да се изправи и се удави.Тъй като Луи няма законни деца, Фердинанд е избран за негов наследник в кралства Бохемия и Унгария , но унгарският трон е оспорван от Джон Заполя, който управлява областите на кралството, завладени от турците като османски клиент.